En farmakokinetisk studie av omaveloxolon hos personer med nedsatt leverfunktion och normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Hanar eller honor, oavsett ras, mellan 18 och 70 år, inklusive.
• BMI mellan 18,0 och 38,0 kg/m2, inklusive, och kroppsvikt ≥ 50 kg.
• Kvinnor kommer inte att vara gravida (eller planerar att bli gravida) eller ammande vid screening eller incheckning (dag 1), och fertila kvinnor och män kommer att gå med på att använda preventivmedel.
• Manliga försökspersoner får inte donera spermier och kvinnliga försökspersoner får inte donera ägg från incheckning (dag 1) förrän 90 dagar efter sin dos av studieläkemedlet.

Endast försökspersoner med normal leverfunktion

• Matchat till försökspersoner med mild, måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning i kön, ålder (± 10 år) och BMI (± 20%).
• Vid god hälsa, fastställt av inga kliniskt signifikanta fynd från medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar (medfödd icke-hemolytisk hyperbilirubinemi [t.ex. misstanke om Gilberts syndrom baserat på totalt och direkt bilirubin] är inte acceptabelt) vid screening och incheckning enligt bedömning av utredaren (eller utsedda).

Endast försökspersoner med nedsatt leverfunktion

• Dokumenterad kronisk stabil leversjukdom (Child Pugh klass A [mild], B [måttlig] eller C [svår] vid screening); diagnos av cirros på grund av parenkymal leversjukdom. Detta kommer att utesluta levercirros eller andra orsaker till nedsatt leverfunktion som inte är relaterade till parenkymsjukdom:
• "Dokumenterad" definieras av minst ett av följande: medicinsk historia, fysisk undersökning, leverultraljud, datoraxiell tomografi, magnetisk resonanstomografi och/eller leverbiopsi.
• "Kroniskt stabil" definieras som ingen kliniskt signifikant förändring i sjukdomsstatus under de senaste 30 dagarna, vilket dokumenterats av patientens senaste medicinska historia (t.ex. ingen försämring av kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av total bilirubin- eller protrombintid [ PT] med mer än 50 %).
• Försökspersoner med mild, måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning kan ha medicinska fynd som överensstämmer med deras leverdysfunktion, vilket bestäms av medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar vid screening och incheckning (dag 1) . Försökspersoner med onormala fynd som inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren kommer att vara berättigade.

Exklusions kriterier:

• Betydande historia eller kliniska manifestationer av någon metabolisk, allergisk, dermatologisk, renal, hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk störning, som fastställts av utredaren (eller utsedda).
• Historik med betydande överkänslighet, intolerans eller allergi mot någon läkemedelsförening, mat eller annan substans, såvida det inte godkänts av utredaren (eller utsedd).
• Historik av mag- eller tarmkirurgi eller resektion som potentiellt skulle förändra absorption och/eller utsöndring av oralt administrerade läkemedel (kolecystektomi kommer inte att tillåtas; okomplicerad blindtarmsoperation och bråckreparation kommer att tillåtas).
• Förekomst av något annat tillstånd (inklusive kirurgi) som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
• Ventrikulär dysfunktion eller historia av riskfaktorer för Torsade de Pointes (TdP; t.ex. oförklarlig synkope, känt långt QT-syndrom, hjärtsvikt och kardiomyopati). Försökspersoner kommer att uteslutas om det finns en familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Bevis på hepatorenalt syndrom och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 eller onormala natrium- och kaliumnivåer, som bestämts av utredaren (eller utsedda), beräknade med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI) vid screening eller incheckning (dag 1).
• Kliniskt signifikant fysisk undersökningsavvikelse, som fastställts av utredaren (eller utsedd).
• Använd eller har för avsikt att använda mediciner/produkter som är kända för att förändra läkemedelsabsorption, metabolism eller elimineringsprocesser, inklusive johannesört, inom 30 dagar före dosering, såvida inte utredaren (eller den som utsetts) bedömer det vara acceptabelt.
• Användning av alla känsliga substrat för cytokrom P450 (CYP)2C8, måttliga eller starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, eller substrat för p-glykoprotein (Pgp) inom 30 dagar före studieläkemedelsadministrering.
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktprodukter, stjärnfrukt, stjärnfruktprodukter eller Sevilla-apelsiner inom 72 timmar före administrering av studieläkemedlet (dag 1) och under hela studien (tills efter uppföljningsbesöket).
• Historik av alkoholism eller drog-/kemikaliemissbruk inom 6 månader före incheckning (dag 1).
• Alkoholkonsumtion på > 21 enheter per vecka för män och > 14 enheter för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 12 oz (360 ml) öl, 1½ oz (45 ml) sprit eller 5 oz (150 ml) vin inom 6 månader före incheckning (dag 1).
• Positiv urindrogscreening eller positiv alkoholutandnings- eller urintestresultat vid screening och incheckning (dag 1), som inte på annat sätt förklaras av tillåtna samtidiga mediciner. Ett positivt alkoholtest kan upprepas en gång vid screening. Ett positivt alkoholtest får inte upprepas vid incheckning (dag 1).
• Positivt humant immunbristvirustest (bilaga 2).
• Deltagande i en klinisk studie som involverar administrering av ett prövningsläkemedel (ny kemisk enhet) under de senaste 30 dagarna eller 10 halveringstider (om kända), beroende på vilket som är längre, före dosering.
• Nuvarande inskrivning i en annan klinisk studie.
• Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före incheckning.
• Donation eller förlust av ≥ 550 ml blod från 3 månader före screening, plasma från 2 veckor före screening, eller trombocyter från 6 veckor före screening.

Endast försökspersoner med normal leverfunktion

• Bekräftat liggande blodtryck > 140 mmHg eller < 90 mmHg och/eller liggande diastoliskt blodtryck > 90 mmHg eller < 50 mmHg, eller vilopuls < 45 slag per minut (bpm) eller > 100 bpm vid screening eller incheckning (Dag 1), med ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod (QTcF) > 450 ms för manliga försökspersoner och > 470 ms för kvinnliga försökspersoner.
• Positiv hepatitpanel (bilaga 2).
• Användning av produkter som innehåller tobak eller nikotin inom 6 månader före incheckning (dag 1), eller positivt kotinin vid screening eller incheckning (dag 1).
• Kliniskt signifikanta onormala laboratorievärden (klinisk kemi, hematologi, koagulation och urinanalys), som bestämts av utredaren (eller utsedd).
• Signifikant historia eller klinisk manifestation av leverstörning, som fastställts av utredaren (eller utsedda).
• Historik eller förekomst av leversjukdom eller leverskada som indikeras av eventuella kliniskt signifikanta avvikelser från normala referensintervall i leverfunktionstester, såvida det inte godkänts av utredaren (eller utsedd).
• Historik av diabetes mellitus.
• Använd eller har för avsikt att använda andra receptbelagda mediciner/produkter än föreskriven hormonersättningsterapi, implanterbara eller intrauterina preventivmedel inom 30 dagar före dosering, såvida inte utredaren (eller utsedd bedömare) anser det vara acceptabelt.
• Använd eller har för avsikt att använda läkemedel/produkter med långsam frisättning som anses fortfarande vara aktiva inom 30 dagar före incheckning (dag 1), såvida inte utredaren (eller den utsedda personen) anser det vara acceptabelt.
• Använd eller har för avsikt att använda receptfria läkemedel/produkter inklusive vitaminer, mineraler och fytoterapeutiska, örtbaserade eller växtbaserade preparat inom 7 dagar före incheckning (dag 1), såvida inte utredaren (eller utsedd person) bedömer det vara acceptabelt.

Endast försökspersoner med nedsatt leverfunktion

• Bekräftat liggande blodtryck > 150 mmHg eller < 90 mmHg och/eller liggande diastoliskt blodtryck > 90 mmHg eller < 50 mmHg, eller vilopuls < 45 bpm eller > 100 bpm vid screening eller incheckning (dag 1), med en QTcF > 470 ms för både manliga och kvinnliga försökspersoner.
• Historik med kliniskt signifikant vänstersidig hjärtsjukdom och/eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
• Värden utanför det normala intervallet för leverfunktionstester som inte överensstämmer med deras levertillstånd, som fastställts av utredaren (eller utsedd).
• Användning av ett nytt läkemedel, eller dosändring, för behandling av leverencefalopati inom 90 dagar före incheckning (dag 1).
• Användning av receptbelagda läkemedel inom 30 dagar före incheckning (dag 1), med undantag för terapier för leversjukdom och behandling av associerade störningar som varit stabila i minst 3 månader före administrering av studieläkemedlet (dag 1) eller ordinerats hormonersättningsterapi, implanterbara eller intrauterina preventivmedel.
• Ny historia av, eller behandling av, blödning i matstrupen (inom de senaste 180 dagarna), såvida de inte är bandade.
• Anamnes med instabil diabetes mellitus (vilket framgår av hemoglobin A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % vid screening). Samtidig medicinering för behandling av diabetes mellitus måste godkännas av utredaren (eller utsedd), sponsor och Covance Medical Monitor.
• Förekomst av en portosystemisk shunt.
• Ny historia av paracentes inom 90 dagar före incheckning (dag 1).
• Nuvarande fungerande organtransplantation eller i väntan på en organtransplantation.
• Bevis på svår ascites.
• Ny historia av leverencefalopati (grad 2 eller högre) inom 180 dagar före screening.
• Rök mer än 10 cigaretter eller använd motsvarande tobaks- eller nikotinhaltiga produkter per dag eller oförmåga att avstå från tobaksanvändning 2 timmar före dosering till 4 timmar efter dosering.