Omaveloksolonin farmakokineettinen tutkimus potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta ja normaali maksan toiminta

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet tai naiset, mistä tahansa rodusta, 18–70-vuotiaat mukaan lukien.
• BMI on 18,0–38,0 kg/m2 ja ruumiinpaino ≥ 50 kg.
• Naiset eivät ole raskaana (tai suunnittelevat raskautta) tai imettävät seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä 1), ja hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet suostuvat käyttämään ehkäisyä .
• Mieskoehenkilöt eivät saa luovuttaa siittiöitä ja naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa munasoluja lähtöselvityksestä (päivä 1) ennen kuin 90 päivää tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Vain kohteet, joilla on normaali maksan toiminta

• Yhdistetty henkilöihin, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta sukupuolen, iän (± 10 vuotta) ja BMI:n (± 20 %) suhteen.
• Hyvässä kunnossa, joka määritetään ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä sairaushistoriasta, fyysisestä tutkimuksesta, 12-kytkentäisestä EKG:stä, elintoimintojen mittauksista ja kliinisistä laboratoriotutkimuksista (synnynnäinen ei-hemolyyttinen hyperbilirubinemia [esim. Gilbertin oireyhtymän epäily perustuu kokonaisbilirubiiniin ja suoraan bilirubiiniin]). hyväksyttävä) seulonnassa ja lähtöselvityksessä tutkijan (tai nimetyn henkilön) arvioiden mukaan.

Vain henkilöt, joilla on maksan vajaatoiminta

• Dokumentoitu krooninen stabiili maksasairaus (Child Pugh -luokka A [lievä], B [kohtalainen] tai C [vaikea] seulonnassa); parenkymaalisen maksasairauden aiheuttaman kirroosin diagnoosi. Tämä sulkee pois sappimaksakirroosin tai muut maksan vajaatoiminnan syyt, jotka eivät liity parenkymaaliseen häiriöön:
• "Dokumentoitu" määritellään vähintään yhdellä seuraavista: sairaushistoria, fyysinen tutkimus, maksan ultraääni, tietokoneellinen aksiaalinen tomografia, magneettikuvaus ja/tai maksabiopsia.
• "Krooninen vakaa" määritellään, kun sairauden tilassa ei ole kliinisesti merkittävää muutosta viimeisen 30 päivän aikana, mikä on dokumentoitu potilaan viimeaikaisen sairaushistorian perusteella (esim. maksan vajaatoiminnan kliiniset oireet eivät pahene tai kokonaisbilirubiini- tai protrombiiniaika ei pahene). PT] yli 50 prosenttia.
• Potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, voi olla heidän maksan vajaatoimintansa mukaisia ​​lääketieteellisiä löydöksiä, jotka määritetään sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, 12-kytkentäisen EKG:n, elintoimintojen mittausten ja kliinisen laboratorioarvioinnin perusteella seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä 1). . Poikkeavat löydökset, joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä, ovat kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa metabolisen, allergisen, dermatologisen, munuais-, hematologisen, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, neurologisen, hengityselinten, endokriinisen tai psykiatrisen häiriön merkittävä historia tai kliininen ilmentymä tutkijan (tai tutkijan) määrittämänä.
• Aiempi merkittävä yliherkkyys, intoleranssi tai allergia jollekin lääkeyhdisteelle, elintarvikkeelle tai muulle aineelle, ellei tutkija (tai tutkija) ole hyväksynyt sitä.
• Aiempi maha- tai suolistoleikkaus tai resektio, joka mahdollisesti muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä ja/tai erittymistä (kolekystektomiaa ei sallita; mutkaton umpilisäkkeen ja tyrän korjaus on sallittu).
• Mikä tahansa muu sairaus (mukaan lukien leikkaus), jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
• Kammion toimintahäiriö tai aiemmin esiintynyt torsade de pointes (TdP; esim. selittämätön pyörtyminen, tunnettu pitkän QT-oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta ja kardiomyopatia) riskitekijöitä. Koehenkilöt suljetaan pois, jos heidän suvussa on pitkä QT-oireyhtymä.
• Todisteet hepatorenaalisesta oireyhtymästä ja arvioidusta glomerulussuodatusnopeudesta (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 tai epänormaalit natrium- ja kaliumtasot, jotka tutkija (tai edustaja) on määrittänyt, laskettuna kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön (CKD EPI) -yhtälön avulla seulonnan tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä 1).
• Kliinisesti merkittävä fyysisen tutkimuksen poikkeavuus, jonka tutkija (tai tutkija) on määrittänyt.
• Käytä tai aiot käyttää lääkkeitä/tuotteita, joiden tiedetään muuttavan lääkkeen imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatioprosesseja, mukaan lukien mäkikuisma, 30 päivän kuluessa ennen annostelua, ellei tutkija (tai tutkija) pidä sitä hyväksyttävänä.
• Kaikkien sytokromi P450 (CYP)2C8:n herkkien substraattien, kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4/5:n estäjien tai indusoijien tai p-glykoproteiinin (P gp) substraattien käyttö 30 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Greipin, greippituotteiden, tähtihedelmien, tähtihedelmätuotteiden tai Sevillan appelsiinien nauttiminen 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista (päivä 1) ja koko tutkimuksen ajan (seurantakäynnin jälkeen).
• Alkoholismi tai huumeiden/kemikaalien väärinkäyttö 6 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista (päivä 1).
• Alkoholin kulutus > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä naisilla. Yksi alkoholiyksikkö vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä sisäänkirjautumista edeltäneiden 6 kuukauden aikana (päivä 1).
• Positiivinen virtsan lääkeseulonta tai positiivinen alkoholihengitys- tai virtsatestitulos seulonta- ja lähtöselvityksessä (päivä 1), jota ei muuten selitetä sallituilla samanaikaisilla lääkkeillä. Positiivinen alkoholitesti voidaan toistaa kerran seulonnassa. Positiivista alkoholitestiä ei saa toistaa lähtöselvityksessä (päivä 1).
• Positiivinen ihmisen immuunikatovirustesti (Liite 2).
• Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa on annettu tutkimuslääkettä (uusi kemiallinen kokonaisuus) viimeisten 30 päivän tai 10 puoliintumisajan (jos tiedossa) aikana ennen annostelua sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Nykyinen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.
• Verituotteiden vastaanotto 2 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista.
• ≥ 550 ml:n veren luovutus tai menetys 3 kuukautta ennen seulontaa, plasmaa 2 viikkoa ennen seulontaa tai verihiutaleita 6 viikkoa ennen seulontaa.

Vain kohteet, joilla on normaali maksan toiminta

• Vahvistettu verenpaine makuulla > 140 mmHg tai < 90 mmHg ja/tai selällään oleva diastolinen verenpaine > 90 mmHg tai < 50 mmHg tai leposyke < 45 lyöntiä minuutissa (bpm) tai > 100 lyöntiä minuutissa seulonnassa tai lähtöselvityksessä (Päivä 1), QT-aika on korjattu sykkeen mukaan Friderician menetelmällä (QTcF) > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla.
• Positiivinen hepatiittipaneeli (Liite 2).
• Tupakan tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö 6 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä (päivä 1) tai positiivinen kotiniini seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä 1).
• Kliinisesti merkittävät poikkeavat laboratorioarvot (kliininen kemia, hematologia, koagulaatio ja virtsaanalyysi), jotka tutkija (tai tutkija) on määrittänyt.
• Merkittävä maksahäiriön historia tai kliininen ilmentymä tutkijan (tai tutkijan) määrittämänä.
• Aiempi maksasairaus tai maksasairaus tai maksavaurio, jonka osoittavat kliinisesti merkittävät poikkeamat maksan toimintakokeiden normaaleista vertailualueista, ellei tutkija (tai tutkija) ole hyväksynyt sitä.
• Diabetes mellituksen historia.
• Käytä tai aiot käyttää muita reseptilääkkeitä/tuotteita kuin määrättyä hormonikorvaushoitoa, implantoitavia tai kohdunsisäisiä ehkäisyvalmisteita 30 päivän kuluessa ennen annostelua, ellei tutkija (tai tutkija) pidä sitä hyväksyttävänä.
• Käytä tai aiot käyttää hitaasti vapauttavia lääkkeitä/tuotteita, joiden katsotaan olevan aktiivisia 30 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista (päivä 1), ellei tutkija (tai nimetty henkilö) pidä sitä hyväksyttävänä.
• Käytä tai aiot käyttää reseptivapaata lääkkeitä/tuotteita, mukaan lukien vitamiinit, kivennäisaineet ja fytoterapeuttiset, yrtti- tai kasviperäiset valmisteet, 7 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista (päivä 1), ellei tutkija (tai tutkija) pidä sitä hyväksyttävänä.

Vain henkilöt, joilla on maksan vajaatoiminta

• Vahvistettu verenpaine makuulla > 150 mmHg tai < 90 mmHg ja/tai selällään oleva diastolinen verenpaine > 90 mmHg tai < 50 mmHg tai leposyke < 45 lyöntiä minuutissa tai > 100 lyöntiä minuutissa seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä 1), QTcF > 470 ms sekä miehillä että naisilla.
• Kliinisesti merkittävä vasemman puolen sydänsairaus ja/tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus.
• Normaalin alueen ulkopuolella olevat arvot maksan toimintakokeissa, jotka eivät vastaa heidän maksan tilaansa, tutkijan (tai tutkijan) määrittämänä.
• Uuden lääkkeen käyttö tai annoksen muutos hepaattisen enkefalopatian hoitoon 90 päivän sisällä ennen lähtöä (päivä 1).
• Reseptilääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista (päivä 1), lukuun ottamatta maksasairauksien hoitoja ja niihin liittyvien sairauksien hoitoa, jotka ovat olleet vakaat vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista (päivä 1) tai määrätyt hormonikorvaushoito, implantoitavat tai kohdunsisäiset ehkäisyvalmisteet.
• Viime aikoina esiintynyt ruokatorven verenvuoto tai sen hoito (viimeisten 180 päivän aikana), ellei se ole nauhallinen.
• Aiemmin epästabiili diabetes mellitus (osoituksena hemoglobiini A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % seulonnassa). Diabetes mellituksen hoitoon käytettävät samanaikaiset lääkkeet on hyväksyttävä tutkijan (tai nimeämän henkilön), sponsorin ja Covance Medical Monitorin toimesta.
• Portosysteemisen shuntin esiintyminen.
• Viimeaikainen paracenteesihistoria 90 päivää ennen sisäänkirjautumista (päivä 1).
• Nykyinen toimiva elinsiirto tai odottaa elinsiirtoa.
• Todisteet vaikeasta askitesista.
• Äskettäinen maksaenkefalopatia (aste 2 tai korkeampi) 180 päivän sisällä ennen seulontaa.
• Polta yli 10 savuketta tai käytä vastaavan määrän tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita päivässä tai kyvyttömyys pidättäytyä tupakan käytöstä 2 tuntia ennen annosta ja 4 tuntia annoksen jälkeen.