Фармакокинетическое исследование омавелоксолона у пациентов с печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени

Критерии включения:

• Мужчины или женщины любой расы в возрасте от 18 до 70 лет включительно.
• ИМТ от 18,0 до 38,0 кг/м2 включительно и масса тела ≥ 50 кг.
• Женщины не будут беременны (или планируют забеременеть) или кормят грудью во время скрининга или регистрации (день 1), а женщины детородного возраста и мужчины согласятся использовать противозачаточные средства.
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму, а субъекты женского пола не должны сдавать яйцеклетки с момента регистрации (день 1) до истечения 90 дней после получения дозы исследуемого препарата.

Только субъекты с нормальной функцией печени

• Соответствует субъектам с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью по полу, возрасту (± 10 лет) и ИМТ (± 20%).
• При хорошем здоровье, определяемом отсутствием клинически значимых данных из анамнеза, физикального осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, измерений основных показателей жизнедеятельности и клинических лабораторных исследований (врожденная негемолитическая гипербилирубинемия [например, подозрение на синдром Жильбера на основании общего и прямого билирубина] не является приемлемо) при проверке и регистрации по оценке следователя (или уполномоченного лица).

Только субъекты с печеночной недостаточностью

• Документально подтвержденное хроническое стабильное заболевание печени (класс А по Чайлд-Пью [легкая], В [умеренная] или С [тяжелая] при скрининге); Диагноз цирроза вследствие паренхиматозного поражения печени. Это позволит исключить билиарный цирроз печени или другие причины печеночной недостаточности, не связанные с паренхиматозными нарушениями:
• «Документально подтвержденный» определяется как минимум одним из следующего: история болезни, физикальное обследование, ультразвуковое исследование печени, компьютерная аксиальная томография, магнитно-резонансная томография и/или биопсия печени.
• «Стабильный хронический» определяется как отсутствие клинически значимых изменений в статусе заболевания в течение последних 30 дней, что подтверждается недавним анамнезом субъекта (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения общего билирубина или протромбинового времени). ПТ] более чем на 50%).
• У субъектов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью могут быть медицинские заключения, соответствующие их печеночной дисфункции, что определяется историей болезни, физическим осмотром, ЭКГ в 12 отведениях, измерениями основных показателей жизнедеятельности и клиническими лабораторными оценками при скрининге и регистрации (день 1). . Субъекты с аномальными результатами, которые исследователь не считает клинически значимыми, будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Значительная история или клиническое проявление любого метаболического, аллергического, дерматологического, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного, эндокринного или психического расстройства, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
• История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем (или уполномоченным лицом).
• Операция или резекция желудка или кишечника в анамнезе, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (холецистэктомия не разрешена; разрешена неосложненная аппендэктомия и грыжесечение).
• Наличие любого другого состояния (включая хирургическое вмешательство), которое, как известно, препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• Желудочковая дисфункция или наличие в анамнезе факторов риска пируэтной тахикардии (TdP; например, необъяснимый обморок, известный синдром удлиненного интервала QT, сердечная недостаточность и кардиомиопатия). Субъекты будут исключены, если в семейном анамнезе есть синдром удлиненного интервала QT.
• Признаки гепаторенального синдрома и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 60 мл/мин/1,73 m2 или аномальные уровни натрия и калия, определенные исследователем (или уполномоченным лицом), рассчитанные с использованием уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD EPI) при скрининге или регистрации (день 1).
• Клинически значимая аномалия при физикальном обследовании, определенная исследователем (или его уполномоченным лицом).
• Использовать или намереваться использовать любые лекарства/продукты, которые, как известно, изменяют всасывание, метаболизм или процессы выведения лекарств, включая зверобой продырявленный, в течение 30 дней до введения дозы, если исследователь (или назначенное лицо) не сочтет это приемлемым.
• Использование любых чувствительных субстратов цитохрома P450 (CYP)2C8, умеренных или сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5 или субстратов p-гликопротеина (P gp) в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
• Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, карамболы, карамболы или севильских апельсинов в течение 72 часов до приема исследуемого препарата (день 1) и в течение всего исследования (до последующего контрольного визита).
• История алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами в течение 6 месяцев до регистрации (день 1).
• Потребление алкоголя > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц для женщин. Одна единица алкоголя соответствует 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унциям (150 мл) вина в течение 6 месяцев до регистрации (день 1).
• Положительный результат анализа мочи на наркотики или положительный результат анализа мочи на алкоголь или алкоголь при скрининге и регистрации (День 1), который иначе не объясняется разрешенными сопутствующими лекарствами. Положительный тест на алкоголь может быть повторен один раз при скрининге. Положительный тест на алкоголь не может быть повторен при регистрации (День 1).
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (Приложение 2).
• Участие в клиническом исследовании, включающем введение исследуемого препарата (нового химического вещества) в течение последних 30 дней или 10 периодов полувыведения (если известно), в зависимости от того, что дольше, до введения дозы.
• Текущая регистрация в другом клиническом исследовании.
• Получение продуктов крови в течение 2 месяцев до регистрации.
• Донорство или потеря ≥ 550 мл крови за 3 месяца до скрининга, плазмы за 2 недели до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга.

Только субъекты с нормальной функцией печени

• Подтвержденное артериальное давление в положении лежа > 140 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление в положении лежа > 90 мм рт. ст. или < 50 мм рт. (День 1), с интервалом QT, с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF)> 450 мс для мужчин и> 470 мс для женщин.
• Положительная панель гепатита (Приложение 2).
• Употребление табака или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до регистрации (день 1) или положительный результат на котинин при скрининге или регистрации (день 1).
• Клинически значимые аномальные лабораторные показатели (клиническая химия, гематология, коагуляция и анализ мочи), установленные исследователем (или уполномоченным лицом).
• Значительный анамнез или клинические проявления заболевания печени, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
• Наличие в анамнезе или наличие заболевания печени или повреждения печени, на что указывают любые клинически значимые отклонения от нормальных референтных диапазонов в функциональных тестах печени, если это не одобрено исследователем (или уполномоченным лицом).
• История сахарного диабета.
• Использовать или намереваться использовать какие-либо рецептурные лекарства/продукты, кроме предписанной заместительной гормональной терапии, имплантируемых или внутриматочных контрацептивов, в течение 30 дней до дозирования, если исследователь (или назначенное лицо) не сочтет это приемлемым.
• Использовать или намереваться использовать лекарства/продукты с медленным высвобождением, которые считаются все еще активными, в течение 30 дней до регистрации (день 1), если только исследователь (или уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
• Использовать или намереваться использовать любые безрецептурные лекарства/продукты, включая витамины, минералы и фитотерапевтические, травяные или растительные препараты, в течение 7 дней до регистрации (День 1), если исследователь (или уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.

Только субъекты с печеночной недостаточностью

• Подтвержденное артериальное давление в положении лежа > 150 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление в положении лежа > 90 мм рт. ст. или < 50 мм рт. с QTcF> 470 мс как для мужчин, так и для женщин.
• История клинически значимого левостороннего сердечного заболевания и / или клинически значимого сердечного заболевания.
• Значения функциональных тестов печени, выходящие за пределы нормы, которые не соответствуют их печеночному состоянию, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
• Использование нового лекарства или изменение дозы для лечения печеночной энцефалопатии в течение 90 дней до регистрации (день 1).
• Использование рецептурных препаратов в течение 30 дней до регистрации (день 1), за исключением терапии заболеваний печени и лечения сопутствующих заболеваний, которые были стабильными в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата (день 1) или были назначены заместительная гормональная терапия, имплантируемые или внутриматочные контрацептивы.
• Недавний анамнез или лечение пищеводного кровотечения (в течение последних 180 дней), если оно не было перевязано.
• Нестабильный сахарный диабет в анамнезе (о чем свидетельствует уровень гемоглобина A1c [HbA1c] ≥ 9,0% при скрининге). Сопутствующие препараты для лечения сахарного диабета должны быть одобрены исследователем (или уполномоченным лицом), спонсором и Covance Medical Monitor.
• Наличие портосистемного шунта.
• Недавняя история парацентеза в течение 90 дней до регистрации (день 1).
• Текущая трансплантация органа или ожидание трансплантации органа.
• Признаки тяжелого асцита.
• Недавняя история печеночной энцефалопатии (степени 2 или выше) в течение 180 дней до скрининга.
• Выкуривание более 10 сигарет или использование эквивалентного табака или никотинсодержащих продуктов в день или невозможность воздержаться от употребления табака за 2 часа до приема дозы до 4 часов после ее приема.