Az omaveloxolon farmakokinetikai vizsgálata májkárosodásban szenvedő és normális májműködésű alanyokon

Bevételi kritériumok:

• Férfiak vagy nőstények, bármilyen rasszból, 18 és 70 év közöttiek.
• BMI 18,0 és 38,0 kg/m2 között van, és testtömeg ≥ 50 kg.
• A szűréskor vagy a bejelentkezéskor (1. nap) a nők nem lesznek terhesek (vagy nem terveznek teherbe esni) vagy szoptatnak, a fogamzóképes korú nőstények és a férfiak pedig beleegyeznek a fogamzásgátlás használatába.
• A férfi alanyok nem adományozhatnak spermát, a nők pedig nem adhatnak petesejtet a bejelentkezéstől (1. nap) a vizsgálati gyógyszer dózisát követő 90 napig.

Csak normál májfunkciójú alanyok

• Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokhoz illeszkedik nem, életkor (± 10 év) és BMI (± 20%) szerint.
• Jó egészségi állapotban, amelyet a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat, a 12 elvezetéses EKG, az életjelek mérése és a klinikai laboratóriumi értékelések (veleszületett nem hemolitikus hiperbilirubinémia [pl. Gilbert-szindróma gyanúja a teljes és direkt bilirubin alapján) nem állapítottak meg. elfogadható) az átvizsgáláskor és a bejelentkezéskor a vizsgáló (vagy a megbízott) értékelése szerint.

Csak májkárosodásban szenvedő személyek

• Dokumentált krónikus, stabil májbetegség (Child Pugh osztály A [enyhe], B [közepes] vagy C [súlyos] a szűréskor); parenchymalis májbetegség okozta cirrhosis diagnózisa. Ez kizárja az epeúti májcirrózist vagy a májkárosodás egyéb okait, amelyek nem kapcsolódnak a parenchymalis rendellenességhez:
• A „dokumentált” a következők legalább egyikével definiálható: kórtörténet, fizikális vizsgálat, máj ultrahang, számítógépes axiális tomográfia, mágneses rezonancia képalkotás és/vagy májbiopszia.
• A „krónikus stabil” úgy definiálható, hogy az alany közelmúltbeli kórtörténete alapján nem történt klinikailag szignifikáns változás a betegség állapotában az elmúlt 30 napban (pl. nem romlottak a májkárosodás klinikai tünetei, vagy nem romlik a teljes bilirubin vagy a protrombin idő). PT] több mint 50%-kal.
• Az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a májműködési zavaruknak megfelelő orvosi leletek lehetnek, amelyet a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, 12 elvezetéses EKG, életjel mérések és klinikai laboratóriumi értékelések határoznak meg a szűréskor és a bejelentkezéskor (1. nap) . Azok az alanyok, akiknél a vizsgáló által klinikailag nem szignifikánsnak ítélt kóros leletet észleltek, jogosultak.

Kizárási kritériumok:

• Bármely anyagcsere-, allergiás, bőrgyógyászati, vese-, hematológiai, tüdő-, szív- és érrendszeri, gasztrointesztinális, neurológiai, légzőszervi, endokrin vagy pszichiátriai rendellenesség jelentős anamnézisében vagy klinikai megnyilvánulásában, a vizsgáló (vagy megbízott) által meghatározottak szerint.
• Jelentős túlérzékenység, intolerancia vagy allergia a kórtörténetben bármely gyógyszervegyülettel, élelmiszerrel vagy egyéb anyaggal szemben, kivéve, ha a vizsgáló (vagy a megbízott) jóváhagyta.
• Gyomor- vagy bélműtét vagy reszekció anamnézisében, amely potenciálisan megváltoztathatja az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódását és/vagy kiválasztódását (kolecisztektómia nem megengedett; komplikációmentes vakbélműtét és sérvjavítás megengedett).
• Bármilyen egyéb olyan állapot jelenléte (beleértve a műtétet is), amelyről ismert, hogy befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
• Kamrai diszfunkció vagy Torsade de Pointes kockázati tényezői (TdP; például megmagyarázhatatlan ájulás, ismert hosszú QT-szindróma, szívelégtelenség és kardiomiopátia). Az alanyok kizárásra kerülnek, ha a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
• A hepatorenalis szindróma bizonyítéka és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≤ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy kóros nátrium- és káliumszint, amelyet a vizsgáló (vagy megbízott) határoz meg, a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD EPI) egyenlettel kiszámítva a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (1. nap).
• Klinikailag jelentős fizikális vizsgálati eltérés, amelyet a vizsgáló (vagy kijelölt személy) határoz meg.
• Az adagolást megelőző 30 napon belül bármely olyan gyógyszert/terméket használjon vagy szándékozik használni, amelyről ismert, hogy megváltoztatja a gyógyszer felszívódását, metabolizmusát vagy eliminációs folyamatait, beleértve az orbáncfüvet is, kivéve, ha azt a vizsgáló (vagy a kijelölt személy) elfogadhatónak tartja.
• A citokróm P450 (CYP)2C8-ra érzékeny szubsztrátok, a CYP3A4/5 mérsékelt vagy erős inhibitorai vagy induktorai, vagy a p-glikoprotein (P gp) szubsztrátjai a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 30 napon belül.
• Grapefruit, grapefruittermékek, csillaggyümölcs, csillaggyümölcstermékek vagy sevillai narancs fogyasztása a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 72 órán belül (1. nap) és a vizsgálat során (a nyomon követési látogatásig).
• Alkoholizmus vagy kábítószerrel/vegyszerekkel való visszaélés a kórtörténetében a bejelentkezést megelőző 6 hónapon belül (1. nap).
• Heti alkoholfogyasztás > 21 egység férfiaknál és > 14 egység nőknél. Egy egység alkohol egyenlő 12 uncia (360 ml) sörrel, 1½ uncia (45 ml) likőrrel vagy 5 uncia (150 ml) borral a bejelentkezést megelőző 6 hónapon belül (1. nap).
• Pozitív vizelet gyógyszerszűrés vagy pozitív alkoholos lehelet vagy vizeletvizsgálat eredménye a Szűrés és a bejelentkezés (1. nap) alkalmával, ami másképpen nem magyarázható az engedélyezett egyidejű gyógyszerekkel. A pozitív alkoholteszt egyszer megismételhető a szűréskor. A pozitív alkoholtesztet nem lehet megismételni a bejelentkezéskor (1. nap).
• Pozitív humán immunhiány vírus teszt (2. függelék).
• Részvétel olyan klinikai vizsgálatban, amelyben egy vizsgált gyógyszert (új kémiai entitást) adnak be az elmúlt 30 napban vagy 10 felezési időben (ha ismert), attól függően, hogy melyik a hosszabb, az adagolás előtt.
• Jelenlegi beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba.
• Vérkészítmények átvétele a Bejelentkezés előtti 2 hónapon belül.
• ≥ 550 ml vér adományozása vagy elvesztése a szűrést megelőző 3 hónaptól, plazma a szűrést megelőző 2 héttől, vagy vérlemezke a szűrést megelőző 6 héttől.

Csak normál májfunkciójú alanyok

• Megerősített vérnyomás > 140 Hgmm vagy < 90 Hgmm és/vagy hanyatt fekvő diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm vagy < 50 Hgmm, vagy nyugalmi (fekvő) pulzusszám < 45 ütés percenként (bpm) vagy > 100 ütés/perc a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (1. nap), a pulzusszámra Fridericia-módszerrel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 ms férfi alanyoknál és > 470 ms női alanyoknál.
• Pozitív hepatitis panel (2. melléklet).
• Dohány- vagy nikotintartalmú termékek használata a bejelentkezést megelőző 6 hónapon belül (1. nap), vagy pozitív kotinin a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (1. nap).
• Klinikailag szignifikáns kóros laboratóriumi értékek (klinikai kémia, hematológia, koaguláció és vizeletvizsgálat), a vizsgáló (vagy megbízott) által meghatározottak szerint.
• Májbetegség jelentős anamnézisében vagy klinikai megnyilvánulásában, a vizsgáló (vagy megbízott) által meghatározottak szerint.
• Májbetegség vagy májkárosodás anamnézisében vagy jelenléte, amelyet a májfunkciós tesztek normál referenciatartományától való bármely klinikailag jelentős eltérés jelez, kivéve, ha a vizsgáló (vagy megbízott) jóváhagyta.
• Cukorbetegség története.
• Az adagolást megelőző 30 napon belül bármilyen vényköteles gyógyszert/terméket nem használ vagy szándékozik használni, kivéve az előírt hormonpótló terápiát, beültethető vagy méhen belüli fogamzásgátlót, kivéve, ha azt a vizsgáló (vagy a megbízott) elfogadhatónak ítéli.
• Lassú felszabadulású gyógyszereket/termékeket használjon vagy szándékozik használni a bejelentkezést megelőző 30 napon belül (1. nap), kivéve, ha a vizsgáló (vagy a megbízott) ezt elfogadhatónak tartja.
• A bejelentkezést (1. nap) megelőző 7 napon belül vény nélkül kapható gyógyszereket/termékeket, beleértve a vitaminokat, ásványi anyagokat és fitoterápiás, gyógynövény- vagy növényi eredetű készítményeket, nem használ vagy kíván használni, kivéve, ha a vizsgáló (vagy a megbízott) ezt elfogadhatónak tartja.

Csak májkárosodásban szenvedő személyek

• Megerősített vérnyomás > 150 Hgmm vagy < 90 Hgmm és/vagy hanyatt fekvő diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm vagy < 50 Hgmm, vagy nyugalmi (fekvő) pulzusszám < 45 bpm vagy > 100 bpm a szűréskor vagy bejelentkezéskor (1. nap), QTcF > 470 ms mind a férfi, mind a női alanyok esetében.
• Klinikailag jelentős bal oldali szívbetegség és/vagy klinikailag jelentős szívbetegség az anamnézisben.
• A májfunkciós tesztek normál tartományán kívül eső értékek, amelyek nem felelnek meg a máj állapotának, ahogy azt a vizsgáló (vagy a kijelölt személy) határozza meg.
• Új gyógyszer alkalmazása vagy dózismódosítás a hepatikus encephalopathia kezelésére a bejelentkezést megelőző 90 napon belül (1. nap).
• Vényköteles gyógyszerek alkalmazása a bejelentkezést (1. nap) megelőző 30 napon belül, kivéve a májbetegségek terápiáit és a kapcsolódó rendellenességek kezelését, amelyek stabilak voltak legalább 3 hónapig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt (1. nap) vagy felírták hormonpótló terápia, beültethető vagy intrauterin fogamzásgátlók.
• A közelmúltban előfordult nyelőcsővérzés vagy annak kezelése (az elmúlt 180 napban), hacsak nem sávos.
• Instabil diabetes mellitus az anamnézisben (a hemoglobin A1c [HbA1c] ≥ 9,0%-a alapján a szűréskor). A diabetes mellitus kezelésére szolgáló egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a vizsgálónak (vagy megbízottnak), a szponzornak és a Covance Medical Monitornak jóvá kell hagynia.
• Portosisztémás sönt jelenléte.
• Legutóbbi paracentézis a bejelentkezést megelőző 90 napon belül (1. nap).
• Jelenleg működő szervátültetés vagy szervátültetésre vár.
• Súlyos ascites bizonyítéka.
• A közelmúltban hepatikus encephalopathia (2. fokozatú vagy magasabb) a szűrést megelőző 180 napon belül.
• Naponta 10-nél több cigarettát szívjon el, vagy ennek megfelelő dohány- vagy nikotintartalmú terméket használjon, vagy nem tud tartózkodni a dohányzástól 2 órával az adagolás előtt és 4 órával az adagolás után.