En farmakokinetisk studie av omaveloxolone hos personer med nedsatt leverfunksjon og normal leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Hanner eller kvinner, uansett rase, mellom 18 og 70 år, inkludert.
• BMI mellom 18,0 og 38,0 kg/m2, inklusive, og kroppsvekt ≥ 50 kg.
• Kvinner vil ikke være gravide (eller planlegger å bli gravide) eller ammende ved screening eller innsjekking (dag 1), og kvinner i fertil alder og menn vil godta å bruke prevensjon.
• Mannlige forsøkspersoner må ikke donere sæd og kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere egg fra innsjekking (dag 1) før 90 dager etter dosen av studiemedikamentet.

Kun personer med normal leverfunksjon

• Matchet med personer med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon i kjønn, alder (± 10 år) og BMI (± 20%).
• Ved god helse, bestemt av ingen klinisk signifikante funn fra sykehistorien, fysisk undersøkelse, 12 avlednings-EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi [f.eks. mistanke om Gilberts syndrom basert på totalt og direkte bilirubin] er ikke akseptabelt) ved screening og innsjekking som vurdert av etterforskeren (eller utpekt).

Kun personer med nedsatt leverfunksjon

• Dokumentert kronisk stabil leversykdom (Child Pugh klasse A [mild], B [moderat] eller C [alvorlig] ved screening); diagnose av skrumplever på grunn av parenkymal leversykdom. Dette vil utelukke levercirrhose i galle eller andre årsaker til nedsatt leverfunksjon som ikke er relatert til parenkymlidelse:
• 'Dokumentert' er definert av minst ett av følgende: sykehistorie, fysisk undersøkelse, leverultralyd, aksial datatomografiskanning, magnetisk resonansavbildning og/eller leverbiopsi.
• "Kronisk stabil" er definert som ingen klinisk signifikant endring i sykdomsstatus i løpet av de siste 30 dagene, som dokumentert av pasientens nylige sykehistorie (f.eks. ingen forverring av kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon, eller ingen forverring av total bilirubin- eller protrombintid [ PT] med mer enn 50 %).
• Personer med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon kan ha medisinske funn i samsvar med deres leverdysfunksjon, som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings-EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer ved screening og innsjekking (dag 1) . Forsøkspersoner med unormale funn ansett som ikke klinisk signifikante av etterforskeren vil være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

• Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av enhver metabolsk, allergisk, dermatologisk, renal, hematologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, nevrologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk lidelse, som bestemt av etterforskeren (eller den som er utpekt).
• Anamnese med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren (eller utpekt).
• Anamnese med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon som potensielt ville endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (kolecystektomi vil ikke være tillatt; ukomplisert blindtarmsoperasjon og brokkreparasjon vil være tillatt).
• Tilstedeværelse av andre tilstander (inkludert kirurgi) som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
• Ventrikulær dysfunksjon eller historie med risikofaktorer for Torsade de Pointes (TdP; f.eks. uforklarlig synkope, kjent lang QT-syndrom, hjertesvikt og kardiomyopati). Pasienter vil bli ekskludert hvis det er en familiehistorie med lang QT-syndrom.
• Bevis på hepatorenalt syndrom og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 eller unormale natrium- og kaliumnivåer, bestemt av etterforskeren (eller utpekt), beregnet ved hjelp av ligningen for kronisk nyresykdom epidemiologisk samarbeid (CKD EPI) ved screening eller innsjekking (dag 1).
• Klinisk signifikant fysisk undersøkelsesavvik, bestemt av etterforskeren (eller den som er utpekt).
• Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som er kjent for å endre legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller eliminasjonsprosesser, inkludert johannesurt, innen 30 dager før dosering, med mindre det anses som akseptabelt av etterforskeren (eller den som er utpekt).
• Bruk av sensitive substrater for cytokrom P450 (CYP)2C8, moderate eller sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, eller substrater for p-glykoprotein (Pgp) innen 30 dager før studiemedikamentadministrering.
• Inntak av grapefrukt, grapefruktprodukter, stjernefrukt, stjernefruktprodukter eller Sevilla-appelsiner innen 72 timer før studiemedikamentadministrasjon (dag 1) og gjennom hele studien (til etter oppfølgingsbesøket).
• Anamnese med alkoholisme eller misbruk av narkotika/kjemikalier innen 6 måneder før innsjekking (dag 1).
• Alkoholforbruk på > 21 enheter per uke for menn og > 14 enheter for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin innen 6 måneder før innsjekking (dag 1).
• Positiv undersøkelse av urinmedisin eller positiv alkoholpust eller urinprøveresultat ved screening og innsjekking (dag 1), som ellers ikke er forklart av tillatte samtidige medisiner. En positiv alkoholtest kan gjentas én gang ved screening. En positiv alkoholtest kan ikke gjentas ved innsjekking (dag 1).
• Positiv human immunsviktvirustest (vedlegg 2).
• Deltakelse i en klinisk studie som involverer administrering av et undersøkelseslegemiddel (ny kjemisk enhet) i løpet av de siste 30 dagene eller 10 halveringstider (hvis kjent), avhengig av hva som er lengst, før dosering.
• Nåværende påmelding i en annen klinisk studie.
• Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking.
• Donasjon eller tap av ≥ 550 ml blod fra 3 måneder før screening, plasma fra 2 uker før screening, eller blodplater fra 6 uker før screening.

Kun personer med normal leverfunksjon

• Bekreftet liggende blodtrykk > 140 mmHg eller < 90 mmHg og/eller liggende diastolisk blodtrykk > 90 mmHg eller < 50 mmHg, eller hvilepuls (ryggliggende) < 45 slag per minutt (bpm) eller > 100 bpm ved screening eller innsjekking (Dag 1), med et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) > 450 ms for mannlige forsøkspersoner og > 470 ms for kvinnelige forsøkspersoner.
• Positivt hepatittpanel (vedlegg 2).
• Bruk av produkter som inneholder tobakk eller nikotin innen 6 måneder før innsjekking (dag 1), eller positiv kotinin ved screening eller innsjekking (dag 1).
• Klinisk signifikante unormale laboratorieverdier (klinisk kjemi, hematologi, koagulasjon og urinanalyse), som bestemt av etterforskeren (eller utpekt).
• Signifikant anamnese eller klinisk manifestasjon av leversykdom, bestemt av etterforskeren (eller utpekt).
• Anamnese eller tilstedeværelse av leversykdom eller leverskade som indikert av eventuelle klinisk signifikante avvik fra normale referanseområder i leverfunksjonstester, med mindre det er godkjent av etterforskeren (eller utpekt).
• Historie med diabetes mellitus.
• Bruk eller har til hensikt å bruke andre reseptbelagte medisiner/produkter enn foreskrevet hormonerstatningsterapi, implanterbare eller intrauterine prevensjonsmidler innen 30 dager før dosering, med mindre det anses som akseptabelt av etterforskeren (eller utpekt).
• Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter med langsom frigjøring som anses å fortsatt være aktive innen 30 dager før innsjekking (dag 1), med mindre det anses som akseptabelt av etterforskeren (eller den utpekte).
• Bruk eller har til hensikt å bruke reseptfrie medisiner/produkter, inkludert vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske, urte- eller planteavledede preparater innen 7 dager før innsjekking (dag 1), med mindre det anses som akseptabelt av etterforskeren (eller utpekt).

Kun personer med nedsatt leverfunksjon

• Bekreftet ryggliggende blodtrykk > 150 mmHg eller < 90 mmHg og/eller liggende diastolisk blodtrykk > 90 mmHg eller < 50 mmHg, eller hvilepuls < 45 bpm eller > 100 bpm ved screening eller innsjekking (dag 1), med en QTcF > 470 ms for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner.
• Anamnese med klinisk signifikant venstresidig hjertesykdom og/eller klinisk signifikant hjertesykdom.
• Verdier utenfor normalområdet for leverfunksjonstester som ikke stemmer overens med levertilstanden deres, bestemt av etterforskeren (eller utpekt).
• Bruk av ny medisin, eller endring i dose, for behandling av leverencefalopati innen 90 dager før innsjekking (dag 1).
• Bruk av reseptbelagte legemidler innen 30 dager før innsjekking (dag 1), med unntak av terapier for leversykdom og behandling av tilknyttede lidelser som hadde vært stabile i minst 3 måneder før administrering av studiemedisin (dag 1) eller foreskrevet hormonerstatningsterapi, implanterbare eller intrauterine prevensjonsmidler.
• Nylig historie med eller behandling av esophageal blødning (i løpet av de siste 180 dagene), med mindre det er bånd.
• Anamnese med ustabil diabetes mellitus (som vist ved hemoglobin A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % ved screening). Samtidig medisinering for behandling av diabetes mellitus må godkjennes av etterforskeren (eller utpekt), sponsor og Covance Medical Monitor.
• Tilstedeværelse av en portosystemisk shunt.
• Nylig historie med paracentese innen 90 dager før innsjekking (dag 1).
• Nåværende fungerende organtransplantasjon eller venter på en organtransplantasjon.
• Bevis på alvorlig ascites.
• Nylig historie med hepatisk encefalopati (grad 2 eller høyere) innen 180 dager før screening.
• Røyk mer enn 10 sigaretter eller bruk tilsvarende tobakk- eller nikotinholdige produkter per dag eller manglende evne til å avstå fra tobakksbruk 2 timer før dose til 4 timer etter dose.