额顶叶同步调节阿片类药物使用障碍的药物渴望 (FPS_Opioid)

一、背景：

阿片类药物使用障碍 (OUD) 是美国和全世界最昂贵和最致命的物质使用障碍 (SUD) 之一。 2016 年，美国有超过 42,000 人死于阿片类药物（包括处方阿片类药物、海洛因和芬太尼），比有记录的任何一年都多，而且死亡人数比道路交通事故和枪支暴力造成的死亡人数总和还多1。 每个月有超过 430 万美国人从事非医疗用途的处方阿片类药物，有 480 万人在他们生活的某个阶段使用过海洛因。 自 2002 年以来的每一年，18-25 岁人群的上月海洛因吸食量、上年吸食海洛因吸食量和吸食海洛因失调量均有所增加。 在新的海洛因使用者中，大约四分之三的人报告说在使用海洛因之前使用过处方阿片类药物。 OUD 的可用治疗选择有限，恢复正常生活的长期疗效非常低。 在过去的二十年中，人类神经科学研究的进步为针对药物成瘾（包括 OUD）的神经认知过程引入新的治疗干预措施提供了新的希望。 然而，实际上，直到现在，神经科学在改变 OUD 的临床实践方面发挥的作用非常小，如果有的话。

尽管 DSM V 增加了“药物渴望”作为 SUD 的标准，但多年来它一直被认为是药物依赖和成瘾的核心过程。 暴露于与药物相关的线索以诱发药物渴望，这被称为“Cue Induced Craving”或“CIC”，是用于研究药物渴望现象的主要范例之一。 有许多研究表明 CIC 是持续吸毒和复发的有效核心结构。 因此，减少 CIC 现在是加强物质使用恢复的主要目标之一。 CIC涉及不同的脑区和网络。 特别是，执行控制网络 (ECN) 中涉及的额顶区域的自上而下调制，包括背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 和下顶叶皮层 (IPC)，皮层下区域如腹侧纹状体 (VSt) 和杏仁核，被认为成为 CIC 的关键过程。 据报道，ECN 相对于其他大型网络的自上而下调制失败是可卡因和海洛因使用者复吸的一个预测因素。 此外，在减少药物渴望的药物试验中，ECN 自上而下的监管有所改善 3。 这与目前来自动物模型的证据一致，证明额顶网络在自上而下的注意力和执行控制中的核心作用。 经常有报道称，额顶网络内 theta 波段 (4-8 Hz) 的一致性在包括工作记忆和认知控制在内的执行功能中起着核心作用。 越来越多的证据表明，经颅交流电刺激 (tACS) 可以增加这种连贯性，增强 ECN 连通性并改善其功能。 tACS 是一种基于设备的技术，用于通过在头骨上施加非常微弱（0.1 至 2mAmp）的交流电来改变皮质振荡。 体内研究表明，tACS 可以通过将尖峰时间和放电率转向刺激频率（外部同步）4 来调节正在进行的神经节律。 同时，强烈建议同步振荡在网络中节点之间的通信和连接中起主要作用。 基于此背景，希望多站点 tACS (mtACS) 将同步电流传送到站点（网络节点），可以提供增强这些大型网络节点之间连接的潜力。 FrontoParietal 同步 (FPS)，定义为双站点，DLPFC 和 IPC，tACS 都具有同相（同步）振荡电流，更频繁地出现在 theta 或 alpha 波段，在其他 mtACS 方法中受到特别关注。 FPS 的目标是改善 ECN 连接并改善工作记忆 6-8 和注意力控制 9 等功能。 大多数 tACS 研究都探讨了同步的在线效果。 然而，最近有证据表明 tACS 在刺激终止后具有持久的夹带作用（离线效应），这增加了有意义的临床应用的潜力。 尽管如此，迄今为止（2018 年 12 月）还没有已发表的 fMRI 研究旨在描述 FPS 如何调节自上而下的 ECN 对杏仁核和腹侧纹状体的调节控制。 因此，拟议研究的总体目标是确定 FPS 是否可以在 OUD 患者的 CIC 期间放大皮质下边缘区域（VSt 和杏仁核）ECN 的自上而下调制。 此外，研究人员将探索 FPS 之前这些区域之间的连通性以及其他临床和行为因素是否可以预测 CIC 中对 FPS 的主观反应的个体差异。 这一系列研究将提供一个机制背景，以使用上下文相关的 tACS 来增强对药物渴望的认知控制，以改善长期药物成瘾治疗结果。

二、意义：

这项研究将积极干预与行为和神经影像学评估结合起来，对患有 OUD 的人进行评估，OUD 是美国的目标人群，对新的治疗方案有着广泛的需求。 tACS 涉及简单且低成本的技术，没有任何明显的副作用，可作为一种潜在的非侵入性治疗工具在很大程度上扩展，以帮助人们恢复成瘾。 结果将有助于提供一种机制，说明经颅电流干预如何影响与药物成瘾有关的神经认知过程，以实现改善治疗结果的长期目标。

C、创新：

研究人员将首次能够使用基于任务和静息状态的功能神经影像学方法来描述对 FPS 对 OUD 的疗效很重要的机械神经基质。 此外，使用个体差异方法，研究人员将能够确定 OUD 个体中 FPS 疗效的预后生物标志物，推动该领域向精准成瘾医学发展。

D. 具体目标：

1. 确定 FPS 是否改变 OUD 中的 ECN（DLPFC 和 IPC）和边缘（VSt 和杏仁核）任务 (CIC) 和静息状态连接（对 FPS 的神经反应）
2. 确定 FPS 是否改变了渴望的主观自我报告（对 FPS 的主观反应）
3. 探索前 FPS ECN 边缘连接是否预测对 FPS 的神经和/或主观反应
4. 探索 (a) 主观、(b) 临床、(c) 行为、(d) 结构或 (e) 神经回路测量中的哪一个可以预测对 FPS 的神经和/或主观反应

E. 研究设计和方法：

这是一项针对患有阿片类药物使用障碍 (OUD) 的医学健康男性个体的单次 FPS 实验研究。 将从基于禁欲的住宅治疗中心（如 12 和 12 成瘾治疗中心）或住院项目（如 Laureate Psychiatric Clinic 和 Hospital）筛选和招募受试者。 FPS 对药物渴望的影响将通过问卷调查以及静息状态和基于任务的 fMRI 进行评估。

筛选：物质使用核心协议（LIBR 协议#2018-012，PI：Martin Paulus），其中包括多级基线评估，将用于筛选塔尔萨成瘾治疗计划中的潜在受试者（即 12 和 12、LPCH 和ETC。）。 完成该方案并符合当前研究标准的参与者将被邀请参加。 12 & 12 是药物滥用和成瘾治疗及康复领域的领导者，也是四州地区最大的非营利性成瘾治疗机构，为药物滥用和同时发生的情况（那些有心理健康问题以及成瘾诊断）。 它距离 Laureate Institute for Brain Research 不到 4 英里。 Laureate Psychiatric Clinic and Hospital (LPCH) 基本上附属于 LIBR，并提供针对毒瘾的住院和门诊治疗服务。 所有潜在受试者将由临床团队在治疗计划中介绍，然后由训练有素的研究人员或 PI 进行筛选，以确定他们是否符合任何排除标准，例如任何会排除使用 tACS 的重大医学或精神疾病和或功能磁共振成像。 训练有素的工作人员将通过迷你国际神经精神病学访谈对受试者进行精神障碍筛查。

同意：受过训练的研究人员将与每个潜在受试者一起审查研究的目的、内容、持续时间以及预期的风险和益处。 如果他们通过了筛选访谈，在受试者可以参与研究的任何部分之前也将获得书面同意。 实际的同意书将通过邮件、电子邮件或亲自提供给潜在参与者，具体取决于他们的偏好。 将鼓励受试者在研究之前、期间或之后向研究人员和/或工作人员公开他们的任何问题或疑虑。

招募：60 名患有 OUD 的受试者将从塔尔萨的住院或住院成瘾治疗计划中招募，在他们身体稳定后的第一周禁欲。 参与者将使用自我报告和临床评估进行筛查和基线评估。 符合条件的参与者将被分配到主动或假刺激臂中。 活动组的参与者将在右侧 ECN 上获得 20 分钟的 FPS。 选择正确的 ECN 是因为它的贡献在 SUD 10 的人中占主导地位。 此外，据报道，正确的 FPS 对执行功能有更显着的影响。 静息状态 (rs) 和基于任务的 fMRI（图形阿片类药物提示暴露，块设计）和脑电图（脑电图）将在主动或假 FPS 前后立即完成。 将在成像和 FPS 前后的多个时间点用单个项目 0-100 VAS（视觉模拟量表）问题评估药物渴望。 将在 FPS 前后评估前额皮质区域和皮质下边缘区域（渴望 > 中性激活）对药物提示暴露的主观和神经反应及其在静息状态下的连接性，并使用随机效应模型在主动刺激和假刺激之间进行对比。

F. 假设和统计方法 基本图像处理将使用 AFNI 软件包完成。 对基于 rs 和基于任务的 fMRI 数据的主题级分析将生成功能连接 z 分数和 beta 图，分别用于组级分析。

对于主要结果测量和第一个次要结果测量，将在 FPS 之前和之后评估前额皮质区域和皮质下边缘区域（图 1）中对药物提示暴露的主观报告和神经反应及其在静息状态下的连接性，并在 FPS 之前和之后进行对比具有随机效应的主动和假刺激。 Beta 地图将用于通过混合效应模型 (AFNI 3dMEMA) 评估感兴趣区域 (ROI) 的药物线索反应性；多重比较将通过错误发现率 (FDR) 或群集级别阈值 (AFNI 3dClustSim) 进行纠正。 研究人员假设 FPS 显着减少了渴望的主观报告，增加了前额皮质区域和脑岛的激活，减少了腹侧纹状体和杏仁核的激活，并增加了 ROI 内皮质和皮质下区域之间自上而下的连接。

对于其他次要结果指标，研究人员将使用线性回归模型来确定影响主动组对 FPS 反应的因素。 研究人员假设，较高的基线自上而下的连通性将对较高的 FPS 效应产生显着影响，从而减少皮质下区域的激活。 研究人员还假设皮质区域较高的电流强度会对 FPS 的主观和神经反应产生显着的积极影响。

对于探索性结果测量，将采用探索性正则化回归模型（弹性网）来定义研究活动组中对 FPS 反应的主要预后因素。 该模型将在该数据集中使用 one-leave-out 交叉验证进行验证，并将在未来的研究中使用后续测试数据集进行验证。

建议的每组 30 名参与者的样本量将提供 80% 的功效来检测双样本 t 检验中双侧 0.05 显着性水平下手臂之间药物提示反应性变化的效应大小 (Cohen's d) 为 0.74 .

G. 性别/少数/儿科纳入研究 研究人员将包括 18 岁及以上的男性参与者。 女性将不包括在这项初步研究中，以控制荷尔蒙变化对 FPS 诱导的大脑可塑性的影响。 受试者将被招募而不会偏爱任何种族或族裔群体。

H. 主体风险

评估：风险和风险的一般保护措施：受试者面临的主要风险是自我报告、访谈和认知任务的评估需要时间。 本研究中使用的评估与 Laureate Institute for Brain Research 的不同研究中使用的评估相同。 有些人可能会觉得有些问题过于个人化，但受试者始终可以选择不回答任何问题。

FPS：风险和风险的一般保护：受试者将被充分告知与参与本研究相关的可预见风险和不适。

1. 头痛/瘙痒/感觉异常。 FPS 的头痛、瘙痒和感觉异常通常非常轻微，并且仅限于实际治疗持续时间。 由于皮肤神经很快就会适应电刺激，因此大多数受试者在大约第一个 1 分钟后就不会意识到刺激。 这就是可以有效掩盖虚假刺激的原因。 可以用对乙酰氨基酚或布洛芬治疗更持续的头痛。 FPS 人类研究的刺激强度范围通常为 1-2mAmps，正如研究人员在本研究中所做的那样。
2. 皮肤过敏。 皮肤发红在 FPS 研究中很常见，因为电刺激会增加电极下的局部血流量。 这种发红应在 30 分钟或更短时间内消散。 在使用 FPS 之前，不应有发红或皮肤破损的迹象。

同意书清楚地描述了这些风险和不适。 患者必须知道他们可以随时选择退出研究。 从这项研究中退出可以没有任何后果。 如果参与者出现严重的不良事件、不遵守研究要求或认为继续参与会使该人面临比指示更大的风险，研究人员也可以选择终止该参与者的这项研究。

药物提示暴露：风险和风险的一般保护：药物提示暴露是实验性成瘾研究中的常规方法。 具有药物提示暴露任务的 MRI (fMRI) 功能性神经成像是激活和描述与药物渴望有关的神经回路的常规方法。 国家医学图书馆网站 (www.pubmed.com) 收录了 300 多项已发表的研究 在吸毒者中使用药物线索暴露 fMRI。 除了一般与 fMRI 相关的最小风险外，与这些范例相关的唯一风险是参与者对药物的渴望程度增加。 在这项研究中，与该领域的其他研究一样，研究人员将在 MRI 扫描仪内部或外部的提示暴露会话后评估渴望程度，以确保受试者不会带着强烈的渴望离开中心。 研究人员将指导不同的渴望减少方法，例如放松、分散注意力或重新评估，以帮助参与者平息任何潜在的渴望。 在确保参与者病情稳定后，他们将被护送返回治疗项目或其他获取药物风险最小的设施。

一、收益与风险 根据有益原则，研究应保持收益与风险的有利平衡。 本协议中 OUD 患者的拟议 FPS 参数属于 II 类收益风险比分类。 也就是说，此处使用的 FPS 具有潜在但未经证实的好处。 鉴于研究人员的经验、FDA 批准的 tDCS（经颅直流电刺激）/tACS（经颅交流电刺激）设备积极向公众销售，以及其他 tDCS/tACS 实验室的经验，迄今为止，tDCS/tACS本协议中使用的参数是安全的，构成“风险最小”的应用程序。

J. 数据和安全监测计划 不良事件的风险很小。 没有根据这些研究的结果做出药物治疗、治疗决定或研究设备。 与工作人员讨论他们的症状并收到有关诊断的意外信息时，参与者可能会感到有些不适。 参与者可能会发现很难参与详细的评级。 任何意外的不良事件都将立即报告给记录在案的 IRB 和 Laureate Institute for Brain Research Human Protection Administrator，电话是 (918) 502-5155 或通过电子邮件 hpa@laureateinstitute.org。

每个主题都有一个带有代码的唯一标识符。 每个参与者的信息都输入到大脑研究所的主题数据库中，他们会自动获得一个 LIBR 编号。 将唯一标识符链接到受试者姓名的代码密钥保存在单独的文件中。 所有数据分析都是在去标识化的数据上进行的。 除主要调查人员外，其他调查人员无需知道个人身份信息。

电子数据将保存在由 LIBR 管理的安全服务器上的防火墙和密码保护数据库中。 范德比尔特大学与机构合作伙伴联盟合作，开发了一套软件工具集和工作流程方法，用于研究和临床试验数据的电子收集和管理。 REDCap（研究电子数据捕获）数据收集项目依赖于研究团队所有成员在信息技术人员的规划协助下，在迭代自我记录过程中定义的全面研究特定数据字典。 迭代开发和测试过程会为个别研究制定精心策划的数据收集策略。 REDCap 服务器位于劳瑞德大脑研究所的本地数据中心，所有基于网络的信息传输均经过加密。 REDCap 是专门围绕 HIPAA 安全指南开发的，并被调查人员隐私办公室和西方机构审查委员会 (WIRB) 推荐给 LIBR 研究人员。 REDCap 已在当地传播并在其他机构使用，目前支持六大洲的 240 多个学术/非营利联盟合作伙伴和 26,000 多个研究最终用户 (www.project-redcap.org)。

主题不会在任何报告或出版物中被识别。 如果 PI 离开 LIBR，LIBR 和 PI 新机构将达成协议转移数据，以便研究可以继续。

当有足够的数据分析以得出合理的综合结论时，研究信息将提供给受试者。 研究人员可以在此过程的早期分享一般研究特征（招募了多少人、年龄、原发疾病等），但在数据质量接近发表水平之前，研究人员不会与受试者分享研究结果。

K. 保密 参与者参与本研究的记录将被保密，除非法律要求披露或知情同意文件中所述（在“保密”下）。 研究人员将尽一切努力将泄露机密的风险降至最低，并将从 NIH 获得保密证书，以进一步保护受试者。 研究医生、申办者或代表申办者工作的人员，以及在某些情况下，美国食品和药物管理局 (FDA) 和 WIRB 将能够检查和复制通过姓名识别受试者的机密研究相关记录. 因此，无法保证绝对机密。 如果本研究的结果发表或在会议上展示，则不会确定主题。 同意书、筛选表格、研究隐私表格以及任何其他表格、测试结果或包含个人身份信息 (PII) 的文件的纸质副本将存储在安全的病历室或以电子方式存储，仅授予授权人员访问权限。

研究 PI、发起人或代表发起人工作的人员，以及在某些情况下，美国食品和药物管理局 (FDA) 和机构审查委员会 (IRB) 将能够检查和复制与研究相关的机密记录通过名称标识主题。 因此，无法保证绝对机密。 如果本研究的结果发表或在会议上展示，则不会确定主题。

同意书、筛选表格和任何其他表格、测试结果或包含个人身份信息 (PII) 的文件的电子副本将存储在受密码保护的电子数据库中，只有授权人员才能访问。