オピオイド使用障害における薬物渇望を調節するための前頭頭頂同期 (FPS_Opioid)

A. 背景:

オピオイド使用障害 (OUD) は、米国および世界で最も費用がかかり、最も致命的な物質使用障害 (SUD) の 1 つです。 オピオイド (処方オピオイド、ヘロイン、フェンタニルを含む) は、2016 年に米国で 42,000 人以上の死亡に関与しており、これは記録上どの年よりも多く、交通事故と銃による暴力を合わせたよりも多くの死亡を占めています 1。 毎月 430 万人以上のアメリカ人が処方オピオイドの医療以外の使用に従事しており、480 万人が人生のある時点でヘロインを使用しています。 2002 年以降毎年、18 歳から 25 歳の先月ヘロイン使用、1 年ヘロイン使用、ヘロイン使用障害が増加している。 新しいヘロイン使用者のうち、約 4 人中 3 人が、ヘロインを使用する前に処方オピオイドを使用していたと報告しています。 OUDの利用可能な治療オプションは限られており、通常の生活に戻るための長期的な有効性は非常に低い. 過去 20 年間、人間の神経科学研究の進歩により、OUD を含む薬物中毒の根底にある神経認知プロセスを標的とし、新しい治療的介入を導入するという新たな希望がもたらされました。 しかし、実際には、神経科学はこれまで、OUD の臨床診療を変える上で、たとえあったとしてもごくわずかな役割を果たしてきました。

DSM V は SUD の基準として「薬物への渇望」を追加しましたが、それは長年にわたって薬物依存および依存症の中核プロセスとしてよく知られています。 「Cue Induced Craving」または「CIC」と呼ばれる薬物渇望を誘発する薬物関連の手がかりへの暴露は、薬物渇望現象を研究するために使用される主要なパラダイムの 1 つです。 CIC が継続的な薬物使用と再発の有効なコア構造であることを示した多くの研究があります。 したがって、現在、CIC の削減は、物質使用の回復を促進するための主要な目標の 1 つとなっています 2。 さまざまな脳領域とネットワークが CIC に関与しています。 特に、腹側線条体 (VSt) や扁桃体などの皮質下領域を超える、背外側前頭前皮質 (DLPFC) および下頭頂皮質 (IPC) を含む実行制御ネットワーク (ECN) に関与する前頭頭頂領域によるトップダウン変調は、次のように考えられています。 CICの根底にある重要なプロセスになります。 他の大規模ネットワークに関連する ECN によるトップダウン変調の失敗は、コカインとヘロインの両方の使用者の間で再発の予測因子であると報告されています。 さらに、ECN トップダウン規制の改善は、薬物渇望を軽減する薬を使用した試験で報告されています。 これは、トップダウンの注意と実行制御における前頭頭頂ネットワークの中心的役割に関する動物モデルからの現在の証拠と一致しています。 前頭頭頂ネットワーク内のシータ帯域 (4 ～ 8 Hz) のコヒーレンスが、作業記憶や認知制御などの実行機能において中心的な役割を果たしていることが頻繁に報告されています。 経頭蓋交流刺激 (tACS) がこの一貫性を高め、ECN 接続を同調させ、その機能を改善できるという証拠が増えています。 tACS は、頭蓋骨に非常に弱い (0.1 ～ 2mAmp) 交流電流を適用することによって皮質振動を変更するために採用されるデバイス ベースの技術です。 in vivo 研究では、tACS がスパイクのタイミングと発火率を刺激周波数 (外部同期) に向かってシフトすることにより、進行中の神経リズムを調節できることが示されています。 一方、同期発振は、ネットワーク内のノード間の通信と接続において主要な役割を果たすことが強く提案されています5。 この背景に基づいて、マルチサイト tACS (mtACS) は、サイト (ネットワーク ノード) に電流を同期して配信することで、これらの大規模ネットワークのノード間の接続を強化する可能性を提供できることが期待されています。 ダブル サイト、DLPFC および IPC として定義される FrontoParietal Synchronization (FPS)、同相 (同期) 振動電流を伴う tACS は、より頻繁にシータまたはアルファ バンドで、他の mtACS メソッドの中でも特に注目されています。 FPS の目標は、ECN 接続を改善し、作業記憶 6-8 や注意制御 9 などの機能を改善することです。 ほとんどの tACS 研究では、同期のオンライン効果が調査されています。 ただし、刺激 (オフライン効果) の終了後 tACS の長期的な同調効果の最近の証拠は、意味のある臨床応用の可能性を高めています。 それにもかかわらず、FPSが扁桃体と腹側線条体に対するトップダウンのECN規制制御をどのように調節するかを説明することを目的とした、これまでに公開されたfMRI研究はありません(2018年12月)。 したがって、提案された研究の全体的な目的は、FPSがOUD患者のCIC中に皮質下辺縁領域（VStおよび扁桃体）でECNのトップダウン変調を増幅できるかどうかを判断することです. さらに、研究者は、FPS の前のこれらの領域間の接続性と、他の臨床的および行動的要因が、CIC における FPS に対する主観的反応の個人差を予測できるかどうかを調査します。 この一連の研究は、コンテキスト依存の tACS を使用して薬物渇望の認知制御を強化し、長期的な薬物中毒治療の結果を改善するためのメカニズムの背景を提供します。

B. 重要性:

この研究では、新しい治療オプションが広く必要とされている米国の対象集団である OUD に苦しむ人々を対象に、積極的な介入と行動および神経画像評価を組み合わせています。 tACS は、重大な副作用のないシンプルで低コストの技術を含み、依存症の回復中に人々を支援する潜在的な非侵襲的治療ツールとして大幅に拡張可能です。 結果は、経頭蓋電流介入が薬物中毒に関与する神経認知プロセスにどのように影響し、治療結果を改善するという長期的な目標を達成できるかについてのメカニズムを提供するのに役立ちます。

C. イノベーション:

研究者は初めて、タスクベースおよび安静時の機能的神経画像法の両方を使用して、OUD の FPS の有効性にとって重要な機械的神経基質を描写することができます。 さらに、研究者は個人差アプローチを使用して、OUD 患者の FPS の有効性に関する予後バイオマーカーを特定し、この分野を精密依存症医療に向けて前進させることができます。

D. 特定の目的:

1. FPS が OUD で ECN (DLPFC、および IPC) および大脳辺縁系 (VSt および扁桃体) タスク (CIC) および安静状態接続 (FPS に対する神経応答) を変更するかどうかを判断する
2. FPS が渇望の主観的自己報告 (FPS に対する主観的反応) を変化させるかどうかを判断する
3. FPS前のECN-辺縁接続がFPSに対する神経および/または主観的反応を予測するかどうかを調査する
4. (a) 主観的、(b) 臨床的、(c) 行動的、(d) 構造的、または (e) 神経回路測定のどれが FPS に対する神経および/または主観的反応を予測するかを調べる

E. 研究デザインと方法:

これは、オピオイド使用障害 (OUD) の医学的に健康な男性個人における単一セッション FPS の実験的研究です。 被験者はスクリーニングされ、住宅の禁欲ベースの治療センター（12＆12中毒治療センターなど）または入院プログラム（桂冠精神科クリニックおよび病院など）から登録されます。 薬物渇望に対する FPS の効果は、アンケートと安静状態およびタスクベースの fMRI の両方によって評価されます。

スクリーニング: マルチレベルのベースライン評価を含む物質使用コアプロトコル (LIBR プロトコル #2018-012、PI: Martin Paulus) を使用して、タルサの中毒治療プログラム (すなわち、12 & 12、LPCH、および等。）。 そのプロトコルを完了し、現在の研究の基準を満たす参加者は、参加するよう招待されます。 12 & 12 は、薬物乱用と依存症の治療と回復の分野のリーダーであり、薬物乱用と併発する状態の両方に対する居住および外来治療サービスを提供する 4 つの州地域で最大の非営利の依存症治療施設です。メンタルヘルスの問題と依存症の診断）。 桂冠脳研究所から 6.4 km (4 マイル) 以内の場所にあります。 Laureate Psychiatric Clinic and Hospital (LPCH) は、基本的に LIBR に付属しており、薬物中毒の入院患者と外来患者の両方の治療サービスを提供しています。 すべての潜在的な被験者は、治療プログラムで臨床チームによって紹介され、訓練を受けた研究スタッフまたはPIによってスクリーニングされ、tACSの使用を妨げる主要な医学的または精神医学的疾患などの除外基準を満たしているかどうかを判断します。またはfMRI。 被験者は、ミニ国際神経精神医学的インタビューで訓練を受けたスタッフによって精神障害についてスクリーニングされます。

同意: 研究の目的、内容、期間、予想されるリスクと利点は、訓練を受けた研究スタッフによって潜在的な被験者ごとに検討されます。 彼らがスクリーニング面接に合格した場合、被験者が研究のどの部分にも参加する前に、書面による同意も得られます。 実際の同意書は、希望に応じて、郵便、電子メール、または対面で潜在的な参加者に提供されます。 被験者は、研究前、研究中、または研究後のいずれかの質問または懸念について、研究者および/またはスタッフに率直に話すことが奨励されます。

登録：OUDの60人の被験者は、医学的に安定した後、禁酒の最初の数週間でタルサの居住または入院中毒治療プログラムから募集されます。 参加者は、自己報告と臨床評価を使用してスクリーニングとベースライン評価を受けます。 適格な参加者は、アクティブまたは偽の刺激アームのいずれかに割り当てられます。 アクティブ アームの参加者は、右の ECN で 20 分間の FPS を受け取ります。 SUD 10 を持つ人々の間でその寄与が支配的であるため、適切な ECN が選択されます。 さらに、適切な FPS は実行機能により顕著な影響を与えることが報告されています。 安静状態 (rs) およびタスクベースの fMRI (図的オピオイド キュー露出、ブロック設計) および EEG (脳波) は、アクティブ FPS または偽 FPS の直前と直後に行われます。 薬物渇望は、イメージングと FPS の前後の複数の時点で、単一の項目 0-100 VAS (ビジュアル アナログ スケール) の質問で評価されます。 前頭前皮質領域および皮質下辺縁領域における薬物キュー曝露に対する主観的および神経的反応 (渇望>中立的活性化) および安静状態でのそれらの接続性は、FPS の前後に評価され、ランダム効果モデルを使用してアクティブな刺激と偽の刺激との間で対比が行われます。

F. 仮説と統計的手法 基本的な画像処理は、AFNI ソフトウェア パッケージを使用して行います。 rs ベースおよびタスク ベースの fMRI データに対するサブジェクト レベルの分析では、グループ レベルの分析のために、それぞれ機能的結合性 z スコアとベータ マップが生成されます。

一次結果測定値と最初の二次結果測定値については、前頭前野皮質領域と皮質下辺縁領域における主観的報告と薬物キュー曝露に対する神経反応 (図 1)、および安静状態でのそれらの接続性を FPS の前後で評価し、その間で対比を行います。ランダム効果のあるアクティブで偽の刺激。 ベータ マップは、混合効果モデル (AFNI 3dMEMA) による関心領域 (ROI) での薬物キュー反応性を評価するために使用されます。複数の比較は、誤検出率 (FDR) またはクラスター レベルのしきい値 (AFNI 3dClustSim) によって修正されます。 研究者らは、FPS が渇望の主観的報告を大幅に減少させ、前頭前皮質領域と島の活性化を増加させ、腹側線条体と扁桃体の活性化を減少させ、ROI 内の皮質領域と皮質下領域の間のトップダウン接続を増加させるという仮説を立てています。

他の副次的アウトカム指標については、研究者は線形回帰モデルを使用して、アクティブ アームの FPS への反応に寄与する要因を特定します。 研究者は、ベースラインのトップダウン接続が高いほど、皮質下領域の活性化を減らすことで、より高い FPS 効果に大きな影響を与えるという仮説を立てています。 研究者はまた、皮質領域の電流強度が高いほど、FPS に対する主観的反応と神経反応の両方に有意なプラスの効果があると仮定しています。

探索的結果測定では、探索的正規化回帰モデル (エラスティック ネット) を使用して、研究のアクティブ アームにおける FPS への反応の主要な予後因子を定義します。 このモデルは、このデータセット内のワンリーブアウト交差検証で検証され、将来の研究で後続のテスト データセットで検証されます。

アームごとに 30 人の参加者という提案されたサンプル サイズは、2 サンプル t 検定で両側 0.05 有意水準でアーム間の薬物キュー反応性の変化について 0.74 の効果サイズ (コーエンの d) を検出する 80% の検出力を提供します。 .

G. 研究における性別/マイノリティ/小児科の包含 研究者には、18 歳以上の男性参加者が含まれます。 女性は、FPSによって誘発される脳の可塑性に対するホルモン変化の影響を制御するために、この予備研究には含まれません. 被験者は、人種または民族グループに偏見なく採用されます。

H. 被験者のリスク

評価: リスクとリスクに対する一般的な保護: 被験者に対する主なリスクは、自己報告、インタビュー、および認知タスクによる評価に時間がかかることです。 この研究で使用されている評価は、桂冠脳研究研究所のさまざまな研究で使用されているものと同じです。 一部の質問は個人的すぎると感じる人もいるかもしれませんが、被験者には質問に答えないという選択肢が常にあります。

FPS: リスクおよびリスクに対する一般的な保護: 被験者は、この研究への参加に関連する予見可能なリスクと不快感について十分に知らされます。

1. 頭痛/かゆみ/感覚異常。頭痛、かゆみ、感覚異常は一般的に FPS では非常に軽度であり、実際の治療期間に限定されます。 皮膚神経は電気刺激にかなり早く慣れるため、ほとんどの被験者は最初の約 1 分後には刺激に気づきません。 これにより、偽の刺激を効果的にマスクできます。 より持続的な頭痛は、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンで治療できます。 FPS の人間の研究のための刺激強度の範囲は、研究者がこの研究で行っているように、通常 1 ～ 2mAmps です。
2. 皮膚刺激。 皮膚の発赤は、電気刺激が電極の下の局所血流を増加させるため、FPS 研究では一般的です。 この赤みは 30 分以内に消えるはずです。 FPS を適用する前に、赤みや皮膚の損傷の形跡があってはなりません。

同意書には、これらのリスクと不快感が明確に記載されています。 患者は、いつでも研究を中止するオプションがあることを知っておく必要があります。 この研究からの撤退は、何の影響もなく行うことができます。 研究者は、参加者が重度の有害事象に苦しんでいる場合、研究の要件に従わない場合、または参加を継続するとその人が示されたよりも大きなリスクにさらされると感じた場合、この研究から参加者を終了することを選択することもあります.

ドラッグ キューへの暴露: リスクとリスクに対する一般的な保護: ドラッグ キューへの暴露は、実験的な中毒研究における従来の方法です。 MRI (fMRI) を用いた機能的ニューロ イメージング (薬物キュー曝露タスク) は、薬物渇望に関与する神経回路を活性化し、描写する日常的な方法です。 国立医学図書館のウェブサイト (www.pubmed.com) には、300 を超える公開研究が索引付けされています。 薬物使用者の間での薬物手がかり暴露fMRIを使用。 一般的に fMRI に関連する最小限のリスク以外に、これらのパラダイムに関連する唯一のリスクは、参加者の薬物渇望のレベルの増加です。 この研究では、この分野の他の研究と同様に、研究者は MRI スキャナーの内部または外部でのキュー露出セッションの後に渇望のレベルを評価し、被験者が重大なレベルの渇望を持ってセンターを離れないようにします。 リラックス、気晴らし、再評価などのさまざまな渇望軽減方法が研究スタッフに指示され、参加者が潜在的な渇望を落ち着かせるのに役立ちます。 参加者が安定した状態にあることを確認した後、彼らは治療プログラムまたは薬物へのアクセスのリスクが最小限の他の施設に連れ戻されます。

I. 利益とリスク 利益の原則に従って、研究は利益とリスクの良好なバランスを維持する必要があります。 このプロトコルの OUD 患者で提案されている FPS パラメーターは、ベネフィット リスク比のクラス II 分類に含まれます。 つまり、ここで使用されている FPS には潜在的な可能性がありますが、証明されていない利点があります。 研究者の経験、一般に積極的に販売されている tDCS (経頭蓋直流刺激) /tACS (経頭蓋交流刺激) デバイスの FDA 承認、および現在までの他の tDCS/tACS 研究所の経験を考えると、tDCS/tACSこのプロトコルで使用されるパラメーターは安全であり、「最小限のリスク」アプリケーションを構成します。

J. データおよび安全性モニタリング計画 有害事象のリスクは最小限です。 これらの研究の結果に基づいて、投薬、治療上の決定、または調査装置が作成されることはありません。 参加者は、症状についてスタッフと話し合ったり、診断に関する予期しない情報を受け取ったりすると、不快感を覚える場合があります。 参加者は、詳細な評価に参加するのが難しいと感じる場合があります。 予期しない有害事象は、記録の IRB および受賞者脳研究研究所人間保護管理者 ((918) 502-5155) または hpa@laureateinstitute.org の電子メールで直ちに報告されます。

各被験者には、コード付きの一意の識別子が与えられます。 各参加者の情報は、受賞者脳研究所の被験者データベースに入力され、LIBR 番号が自動的に付与されます。 一意の識別子を被験者の名前にリンクするコード キーは、別のファイルに保存されます。 すべてのデータ分析は、匿名化されたデータに対して実行されます。 主任研究者以外は、個人を特定する情報を他の研究者に知らせる必要はありません。

電子データは、LIBR が管理する安全なサーバー上のファイアウォールで保護され、パスワードで保護されたデータベースに保管されます。 ヴァンダービルト大学は、機関パートナーのコンソーシアムと協力して、研究および臨床試験データの電子収集と管理のためのソフトウェア ツールセットとワークフロー方法論を開発しました。 REDCap (Research Electronic Data Capture) データ収集プロジェクトは、情報技術スタッフからの計画支援を受けて、研究チームのすべてのメンバーによる反復的な自己文書化プロセスで定義された、徹底的な研究固有のデータ ディクショナリに依存しています。 反復的な開発とテストのプロセスにより、個々の研究のための十分に計画されたデータ収集戦略が生まれます。 REDCap サーバーは、桂冠脳研究研究所のローカル データ センターに収容されており、すべての Web ベースの情報送信は暗号化されています。 REDCap は、HIPAA セキュリティ ガイドラインに基づいて特別に開発されたもので、調査官のプライバシー オフィスと西側機関審査委員会 (WIRB) の両方によって LIBR 研究者に推奨されています。 REDCap は、他の機関でローカルに使用するために配布されており、現在、6 大陸の 240 以上の学術/非営利コンソーシアム パートナーと 26,000 人を超える研究エンドユーザーをサポートしています (www.project-redcap.org)。

対象者は、レポートや出版物で特定されることはありません。 PI が LIBR を離れた場合、LIBR と PI の新しい機関との間で、研究を継続できるようにデータを転送するための合意が作成されます。

研究情報は、合理的な総合的結論を出すのに十分なデータ分析が行われた場合に、被験者が利用できるようになります。 研究者は、プロセスの早い段階で一般的な研究の特徴 (募集された人数、年齢、原疾患など) を共有できますが、研究者は、データの品質が出版レベルに近づくまで研究結果を被験者と共有しません。

K. 守秘義務 この研究への参加者の参加の記録は、法律で開示が義務付けられている場合、またはインフォームド コンセント文書 (「守秘義務」の下) に記載されている場合を除き、秘密に保持されます。 研究者は守秘義務違反のリスクを最小限に抑えるためにあらゆる努力を払い、被験者をさらに保護するために NIH から守秘義務証明書を取得します。 治験担当医師、治験依頼者または治験依頼者に代わって働く者、および特定の状況下では、米国食品医薬品局 (FDA) および WIRB は、被験者を名前で特定する機密の治験関連記録を検査およびコピーすることができます。 . したがって、完全な機密性は保証できません。 この研究の結果が公開または会議で発表された場合、対象は特定されません。 同意書、スクリーニング フォーム、研究プライバシー フォーム、およびその他のフォーム、検査結果、または個人を特定できる情報 (PII) を含む書類の紙のコピーは、安全な医療記録室に保管されるか、許可された担当者のみにアクセスが許可された電子的に保管されます。

治験責任者、治験依頼者または治験依頼者に代わって働く者、および特定の状況下では、米国食品医薬品局 (FDA) および治験審査委員会 (IRB) は、機密の治験関連記録を閲覧およびコピーすることができます。対象を名前で識別します。 したがって、完全な機密性は保証できません。 この研究の結果が公開または会議で発表された場合、対象は特定されません。

同意書、スクリーニング フォーム、および個人を特定できる情報 (PII) を含むその他のフォーム、テスト結果、または書類の電子コピーは、パスワードで保護された電子データベースに保存され、許可された担当者のみにアクセスが許可されます。