Frontoparietal synkronisering för att modulera drogbegär vid opioidanvändningsstörning (FPS_Opioid)

En bakgrund:

Opioidmissbruksstörning (OUD) är bland de dyraste och dödligaste substansmissbruksstörningarna (SUDs) i USA och över hela världen. Opioider (inklusive receptbelagda opioider, heroin och fentanyl) var inblandade i mer än 42 000 dödsfall under 2016 i USA, mer än något år tidigare och står för fler dödsfall än på grund av trafikolyckor och vapenvåld tillsammans1. Över 4,3 miljoner amerikaner ägnar sig åt icke-medicinsk användning av receptbelagda opioider varje månad och 4,8 miljoner människor har använt heroin någon gång i livet. Från varje år sedan 2002 har heroinanvändningen, det senaste året och heroinmissbruket ökat bland 18-25 år. Bland nya heroinanvändare rapporterade cirka tre av fyra att de använt receptbelagda opioider innan de använde heroin. Tillgängliga behandlingsalternativ för OUD är begränsade och långtidseffekten för att återgå till ett normalt liv är mycket låg. Under de senaste två decennierna har framsteg inom human neurovetenskap gett nytt hopp för att rikta in sig på neurokognitiva processer som ligger bakom drogberoende, inklusive OUD, för att introducera nya terapeutiska interventioner. I verkligheten har dock neurovetenskapen spelat en mycket minimal roll, om någon, för att förändra klinisk praxis för OUD, fram till nu.

Även om DSM V har lagt till "drogsug" som ett kriterium för SUD, har det varit välkänt som en kärnprocess inom drogberoende och missbruk i många år. Exponering för drogrelaterade signaler för att inducera drogsug, som kallas "Cue Induced Craving" eller "CIC", är ett av de viktigaste paradigmen som används för att studera drogbegärsfenomenet2. Det finns många studier som har visat att CIC är en giltig kärnkonstruktion för fortsatt droganvändning och återfall. Därför är minskningen av CIC nu ett av huvudmålen för att förbättra återvinningen av substansanvändning2. Olika hjärnområden och nätverk är involverade i CIC. Särskilt top-down-modulering av frontoparietalområden involverade i det verkställande kontrollnätverket (ECN) inklusive dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) och inferior parietal cortex (IPC), över subkortikala områden som ventral striatum (VSt) och amygdala vara den kritiska processen bakom CIC. Misslyckande med top-down-modulering av ECN i förhållande till andra storskaliga nätverk rapporteras vara en prediktor för återfall bland både kokain- och heroinanvändare. Vidare har förbättring av ECN-reglering uppifrån och ned rapporterats i försök med mediciner som minskar drogbegäret3. Detta är i linje med aktuella bevis från djurmodeller för den centrala rollen av frontoparietalt nätverk i top-down uppmärksamhet och verkställande kontroll. Det rapporteras ofta att koherens i thetabandet (4-8 Hz) inom det frontoparietala nätverket spelar en central roll i exekutiva funktioner inklusive arbetsminne och kognitiv kontroll. Det finns en växande mängd bevis för att transkraniell växelströmsstimulering (tACS) kan öka denna koherens, medföra ECN-anslutning och förbättra dess funktion. tACS är en enhetsbaserad teknik som används för att ändra kortikala svängningar genom att applicera en mycket svag (0,1 till 2mAmp) växelström över skallen. In vivo-studier visar att tACS kan modulera pågående neurala rytmer genom att flytta spiktiming och avfyrningshastigheter mot stimuleringsfrekvensen (extern synkronisering)4. Samtidigt föreslås det starkt att synkroniserad oscillation spelar huvudrollen i kommunikation och anslutning mellan noder inom ett nätverk5. Baserat på denna bakgrund finns det hopp om att multisite tACS (mtACS), med synkroniserad ström som levereras till platserna (nätverksnoder), kan erbjuda potentialen att förbättra anslutningen mellan noder i dessa storskaliga nätverk. FrontoParietal Synchronization (FPS), definierad som ett dubbelställe, DLPFC och IPC, tACS båda med i-fas (synkron) oscillerande elektrisk ström, oftare i theta- eller alfabanden, har fått särskild uppmärksamhet bland andra mtACS-metoder. Målet med FPS är att förbättra ECN-anslutningen och förbättra funktioner som arbetsminne6-8 och uppmärksamhetskontroll9. De flesta tACS-studier har utforskat onlineeffekterna av synkronisering. Emellertid har nya bevis för den långvariga indragande effekten av tACS efter avslutad stimulering (offlineeffekt) ökat potentialen för meningsfulla kliniska tillämpningar. Ändå finns det inga publicerade fMRI-studier hittills (dec 2018) som har syftat till att avgränsa hur FPS kan modulera top-down ECN regulatorisk kontroll över amygdala och ventral striatum. Det övergripande syftet med den föreslagna forskningen är således att avgöra om FPS kan förstärka top-down modulering av ECN över subkortikala-limbiska områden (VSt och Amygdala) under CIC bland personer med OUD. Vidare kommer utredarna att undersöka om anslutning mellan dessa områden före FPS tillsammans med andra kliniska och beteendemässiga faktorer kan förutsäga interindividuella skillnader i subjektivt svar på FPS i CIC. Denna forskningslinje kommer att ge en mekanistisk bakgrund för att använda kontextberoende tACS för att förbättra kognitiv kontroll i drogbegäret för att förbättra långsiktiga behandlingsresultat för drogberoende.

B. Betydelse:

Denna studie kombinerar en aktiv intervention med beteende- och neuroimagingbedömningar hos personer som lider av OUD, en målgrupp i USA med omfattande behov av nya behandlingsalternativ. tACS involverar enkel och lågkostnadsteknologi utan några betydande biverkningar som till stor del är skalbar som ett potentiellt icke-invasivt terapeutiskt verktyg för att hjälpa människor under återhämtning av missbruk. Resultaten kommer att hjälpa till att tillhandahålla en mekanism för hur transkraniella elektriska ströminterventioner kan påverka neurokognitiva processer involverade i drogberoende med det långsiktiga målet att förbättra behandlingsresultaten.

C. Innovation:

För första gången kommer utredarna att kunna avgränsa de mekanistiska neurala substraten som är viktiga för effektiviteten av FPS för OUD med hjälp av både uppgiftsbaserade och vilotillståndsfunktionella neuroavbildningsmetoder. Dessutom kommer utredarna, med hjälp av en individuell skillnadsmetod, att kunna identifiera prognostiska biomarkörer för effektiviteten av FPS bland individer med OUD, vilket främjar fältet mot precisionsmedicin för beroende.

D. Specifika mål:

1. För att avgöra om FPS ändrar ECN (DLPFC och IPC) och limbisk (VSt och Amygdala) uppgift (CIC) och vilotillståndsanslutning (neural respons på FPS) i OUD
2. För att avgöra om FPS ändrar subjektiv självrapport om begär (subjektivt svar på FPS)
3. Att undersöka om ECN-limbisk anslutning före FPS förutsäger neurala och/eller subjektiva svar på FPS
4. Att undersöka vilka av (a) subjektiva, (b) kliniska, (c) beteendemässiga, (d) strukturella eller (e) neurala kretsarnas mått som förutsäger neurala och/eller subjektiva svar på FPS

E. Forskningsdesign och metoder:

Detta är en experimentell studie av en enda session FPS i medicinskt friska manliga individer med opioidanvändningsstörning (OUD). Försökspersoner kommer att screenas och skrivas in från avhållsamhetsbaserade behandlingscenter (som 12&12 Addiction Treatment Center) eller slutenvårdsprogram (som Laureate Psychiatric Clinic and Hospital). Effekter av FPS på drogbegär kommer att bedömas med både frågeformulär och vilotillstånd och uppgiftsbaserad fMRI.

Screening: Kärnprotokollet för substansanvändning (LIBR-protokoll #2018-012, PI: Martin Paulus), som inkluderar baslinjebedömning på flera nivåer kommer att användas för att screena potentiella försökspersoner vid missbruksbehandlingsprogram i Tulsa (d.v.s. 12 & 12, LPCH och etc.). Deltagare som fyller i det protokollet och uppfyller kriterierna för den aktuella studien kommer att bjudas in att delta. 12 & 12 är ledande inom missbruks- och missbruksbehandling och återhämtning och den största ideella anläggningen för behandling av missbruk i ett fyrastatsområde som erbjuder behandlingar i boende och öppenvård för både missbruk och samtidiga tillstånd (de med en psykiska hälsoproblem samt en beroendediagnos). Det ligger mindre än 6 km från Laureate Institute for Brain Research. Pristagare psykiatrisk klinik och sjukhus (LPCH) är i grunden knuten till LIBR och erbjuder både slutenvård och öppenvård för drogberoende. Alla potentiella försökspersoner kommer att introduceras av det kliniska teamet vid behandlingsprogrammen och sedan screenas av den utbildade studiepersonalen eller PI för att avgöra om de uppfyller några uteslutningskriterier såsom någon större medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle utesluta användningen av tACS och eller fMRI. Ämnen kommer att screenas för psykiatriska störningar av den utbildade personalen med Mini International Neuropsychiatric Interview.

Samtycke: Syftet, innehållet, varaktigheten och förväntade risker och fördelar med studien kommer att granskas med varje potentiellt ämne av den utbildade studiepersonalen. Om de klarar screeningintervjun kommer även skriftligt medgivande att erhållas innan försökspersonerna kan delta i någon del av studien. Det faktiska samtyckesformuläret kommer antingen att ges till den potentiella deltagaren via post, e-post eller personligen, beroende på deras preferenser. Försökspersonerna kommer att uppmuntras att vara öppna med utredaren och/eller personalen om alla frågor eller bekymmer de har antingen före, under eller efter studien.

Anmälan: Sextio försökspersoner med OUD kommer att rekryteras från behandlingsprogram för behandling av missbruk på boende eller slutenvård i Tulsa under de första veckorna av abstinens efter att ha stabiliserats medicinskt. Deltagarna kommer att genomgå screening och baslinjebedömningar med hjälp av självrapportering och kliniska bedömningar. Kvalificerade deltagare kommer att tilldelas antingen aktiva eller skenstimulerande armar in. Deltagare i den aktiva armen kommer att få 20 minuters FPS på höger ECN. Rätt ECN väljs då dess bidrag är dominerande bland personer med SUD 10. Dessutom har höger FPS rapporterats ha mer uttalade effekter på exekutiva funktioner. Vilotillstånd (rs) och uppgiftsbaserad fMRI (bildexponering för opioidsignaler, blockdesignad) och EEG (elektroencefalografi) kommer att göras omedelbart före och efter aktiv eller sken-FPS. Drogbegär kommer att bedömas med en enda fråga 0-100 VAS (visuell analog skala) vid flera tidpunkter före och efter bildbehandling och FPS. Subjektivt och neuralt svar på exponering av läkemedelssignaler i prefrontala kortikala områden och subkortikala-limbiska områden (begär>neutrala aktiveringar) och deras anslutning under vilotillstånd kommer att bedömas före och efter FPS med kontraster mellan aktiv och skenstimulering med en modell för slumpmässiga effekter.

F. Hypoteser och statistiska metoder Den grundläggande bildbehandlingen kommer att göras med AFNI mjukvarupaket. Analyser på ämnesnivå på rs- och uppgiftsbaserade fMRI-data kommer att generera z-poäng för funktionella anslutningar respektive beta-kartor för analyser på gruppnivå.

För det primära utfallsmåttet och det första sekundära utfallsmåttet kommer subjektiv rapport och neuralt svar på exponering för läkemedelssignaler i prefrontala kortikala områden och subkortikala-limbiska områden (Fig 1) och deras anslutningsbarhet under vilotillstånd att bedömas före och efter FPS med kontraster gjorda mellan aktiv och skenstimulering med slumpmässig effekt. Beta-kartor kommer att användas för att utvärdera drug-cue-reaktivitet i regioner av intresse (ROIs) med mixed-effects-modeller (AFNI 3dMEMA); flera jämförelser kommer att korrigeras av falsk upptäcktsfrekvens (FDR) eller klusternivåtrösklar (AFNI 3dClustSim). Utredarna antar att FPS signifikant minskar subjektiva rapporter om begär, ökar aktiveringarna i de prefrontala kortikala områdena och insula, minskar aktiveringarna i ventrala striatum och amygdala och ökar top-down-anslutning mellan kortikala och subkortikala områden inom ROI.

För de andra sekundära utfallsmåtten kommer utredarna att använda en linjär regressionsmodell för att identifiera faktorer som bidrar till respons på FPS i den aktiva armen. Utredarna antar att högre baslinje top-down-anslutning kommer att ha en signifikant effekt på de högre FPS-effekterna för att minska aktiveringarna i de subkortikala områdena. Utredarna antar också att högre strömintensitet i de kortikala områdena skulle ha betydande positiva effekter på både subjektiva och neurala svar på FPS.

För de explorativa utfallsmåtten kommer en explorativ regulariserad regressionsmodell (elastiskt nät) att användas för att definiera viktiga prognostiska faktorer för svar på FPS i studiens aktiva arm. Denna modell kommer att valideras med en utelämnande korsvalidering inom denna datauppsättning och kommer att valideras med efterföljande testdatauppsättningar i framtida studier.

Den föreslagna provstorleken på 30 deltagare per arm kommer att ge 80 % kraft för att upptäcka en effektstorlek (Cohens d) på 0,74 för förändringar i drog-cue-reaktivitet mellan armarna på en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 i ett tvåprovs t-test .

G. Kön/minoritet/pediatrisk inkludering för forskning Utredarna kommer att inkludera manliga deltagare 18 år och äldre. Kvinnor kommer inte att inkluderas i denna preliminära studie för att kontrollera effekterna av hormonella förändringar på hjärnans plasticitet inducerad av FPS. Försökspersoner kommer att rekryteras utan någon förkärlek för någon ras eller etnisk grupp.

H. Ämnesrisker

Bedömningar: Risker och generella skydd mot risk: Den största risken för försökspersonerna är att bedömningar med självrapporteringar, intervjuer och kognitiva uppgifter tar tid. De bedömningar som används i denna studie är desamma som de som används i olika studier vid Laureate Institute for Brain Research. Vissa människor kan tycka att några av frågorna är för personliga men ämnena har alltid möjlighet att inte svara på några frågor.

FPS: Risker och allmänt skydd mot risk: Försökspersonerna kommer att få fullständig information om de förutsebara riskerna och obehag som är förknippade med deltagande i denna studie.

1. Huvudvärk/klåda/parestesi. Huvudvärk, klåda och parestesier är i allmänhet mycket milda med FPS och är begränsade till den faktiska behandlingslängden. Eftersom hudnerverna vänjer sig vid den elektriska stimuleringen ganska snabbt, är de flesta försökspersoner inte medvetna om stimuleringen efter ungefär den första 1-minuten. Det är detta som gör att skenstimulering effektivt kan maskeras. Mer ihållande huvudvärk kan behandlas med paracetamol eller ibuprofen. Omfånget av stimuleringsintensiteter för humanstudier av FPS är vanligtvis 1-2mAmp, vilket utredarna gör i denna studie.
2. Hudirritation. Hudrodnad är vanligt med FPS-studier eftersom den elektriska stimuleringen ökar det lokala blodflödet under elektroderna. Denna rodnad bör försvinna inom 30 minuter eller mindre. Det bör inte finnas några tecken på rodnad eller hudnedbrytning innan FPS-applikationen.

Samtyckesformulären beskriver dessa risker och besvär tydligt. Patienterna måste veta att de har möjlighet att dra sig ur studien när som helst. Utträde från denna studie kan göras utan konsekvens. Utredarna kan också välja att avsluta en deltagare från denna studie, om de drabbas av en allvarlig biverkning, inte följer studiens krav eller anser att fortsatt deltagande skulle utsätta personen för en större risk än vad som anges.

Drug Cue Exponering: Risker och allmänt skydd mot risk: Drug Cue exponering är en konventionell metod i experimentella beroendestudier. Funktionell neuroimaging med MRT (fMRI) med exponeringsuppgifter för läkemedelskick är en rutinmetod för att aktivera och avbilda neurokretsar involverade i drogbegär. Det finns över 300 publicerade studier indexerade på National Library of Medicines webbplats (www.pubmed.com) med narkotikaexponering fMRI bland droganvändare. Den enda risken som är förknippad med dessa paradigm förutom minimala risker förknippade med fMRI i allmänhet är den ökade nivån av drogbegär bland deltagarna. I den här studien, liksom andra studier inom området, kommer utredarna att bedöma nivån av sug efter cue-exponeringssessionerna inuti eller utanför MRI-skannern för att säkerställa att försökspersonerna inte lämnar centret med en betydande grad av begär. Olika metoder för att minska suget, såsom avslappning, distraktion eller omvärdering, kommer att instrueras till studiepersonalen för att hjälpa deltagarna att lugna ner eventuellt sug. Efter försäkran om att deltagarna är i stabilt tillstånd kommer de att eskorteras tillbaka till behandlingsprogrammet eller andra anläggningar med minimal risk för tillgång till droger.

I. Fördelar kontra risk I enlighet med principen om nytta bör forskningen upprätthålla en gynnsam balans mellan nytta och risk. De föreslagna FPS-parametrarna hos OUD-patienter i detta protokoll faller inom en klass II-klassificering av nytta-riskförhållande. Det vill säga att FPS, som det används här, är av potentiell men oprövad nytta. Med tanke på utredarnas erfarenhet, FDA-godkännandet av en tDCS (transkraniell likströmsstimulering) /tACS (transkraniell växelströmsstimulering) enhet som aktivt marknadsförs till allmänheten, och erfarenhet från andra tDCS/tACS-laboratorier, hittills, tDCS/tACS parametrar som används i detta protokoll är säkra och utgör en tillämpning med "minimal risk".

J. Data- och säkerhetsövervakningsplan Risken för oönskade händelser är minimal. Ingen medicinering, terapeutiskt beslut eller undersökningsapparat görs baserat på resultaten av dessa studier. Deltagarna kan uppleva ett visst obehag när de diskuterar sina symtom med personalen och får oväntad information om diagnos. Deltagarna kan ha svårt att delta i detaljerade betyg. Alla oförutsedda biverkningar kommer att rapporteras omedelbart till IRB of Record och Laureate Institute for Brain Research Human Protection Administrator på (918) 502-5155 eller via e-post på hpa@laureateinstitute.org.

Varje ämne får en unik identifierare med en kod. Information för varje deltagare läggs in i pristagarens institut för hjärnforsknings ämnesdatabas och de får automatiskt ett LIBR-nummer. Kodnyckeln som länkar den unika identifieraren till försökspersonernas namn sparas i en separat fil. All dataanalys utförs på avidentifierad data. Utöver huvudutredarna behöver inte andra utredare känna till personligt identifierande uppgifter.

De elektroniska uppgifterna kommer att förvaras i en brandvägg och lösenordsskyddad databas på en säker server som hanteras av LIBR. Vanderbilt University, med samarbete från ett konsortium av institutionella partners, har utvecklat en mjukvaruverktygsuppsättning och arbetsflödesmetodik för elektronisk insamling och hantering av forsknings- och kliniska prövningsdata. REDCap (Research Electronic Data Capture) datainsamlingsprojekt förlitar sig på en grundlig studiespecifik dataordbok som definieras i en iterativ självdokumenterande process av alla medlemmar i forskargruppen med planeringshjälp från IT-personalen. Den iterativa utvecklings- och testprocessen resulterar i en välplanerad datainsamlingsstrategi för enskilda studier. REDCap-servrar är inrymda i ett lokalt datacenter vid Laureate Institute for Brain Research och all webbaserad informationsöverföring är krypterad. REDCap utvecklades specifikt kring HIPAA-säkerhetsriktlinjer och rekommenderas till LIBR-forskare av både utredarnas Privacy Office och Western Institutional Review Board (WIRB). REDCap har spridits för användning lokalt vid andra institutioner och stödjer för närvarande 240+ akademiska/icke-vinstdrivande konsortiumpartners på sex kontinenter och över 26 000 slutanvändare av forskning (www.project-redcap.org).

Ämnen kommer inte att identifieras i några rapporter eller publikationer. Om PI lämnar LIBR, och en överenskommelse kommer att göras mellan LIBR och den nya institutionen för att överföra data så att studien kan fortsätta.

Studieinformation kommer att göras tillgänglig för försökspersonerna när det har gjorts tillräcklig dataanalys för att göra rimliga samlade slutsatser. Utredarna kan dela allmänna studieegenskaper (hur många personer som rekryterades, ålder, primär sjukdom etc.) tidigt i processen, men utredarna delar inte studieresultat med försökspersoner förrän kvaliteten på data är nära publiceringsnivån.

K. KONFIDENTIALITET Uppgifter om deltagarens deltagande i denna studie kommer att hållas konfidentiella utom när det krävs avslöjande enligt lag eller enligt beskrivningen i dokumentet med informerat samtycke (under "Sekretess"). Forskarna kommer att göra allt för att minimera risken för brott mot sekretess och ett intyg om konfidentialitet kommer att erhållas från NIH för att ytterligare skydda ämnet. Studieläkaren, sponsorn eller personer som arbetar på uppdrag av sponsorn, och under vissa omständigheter, United States Food and Drug Administration (FDA) och WIRB kommer att kunna inspektera och kopiera konfidentiella studierelaterade register som identifierar försökspersonen med namn . Därför kan absolut sekretess inte garanteras. Om resultaten av denna studie publiceras eller presenteras vid möten kommer ämnet inte att identifieras. Papperskopior av samtycken, screeningformulär, forskningssekretessformuläret och alla andra formulär, testresultat eller papper som innehåller personligt identifierbar information (PII) kommer att lagras i ett säkert journalrum eller elektroniskt med åtkomst som endast beviljas för behörig personal.

Studiens PI:er, sponsorn eller personer som arbetar på uppdrag av sponsorn, och under vissa omständigheter, United States Food and Drug Administration (FDA) och Institutional Review Board (IRB) kommer att kunna inspektera och kopiera konfidentiella studierelaterade register som identifierar ämnet med namn. Därför kan absolut sekretess inte garanteras. Om resultaten av denna studie publiceras eller presenteras vid möten kommer ämnet inte att identifieras.

Elektroniska kopior av samtycken, screeningformulär och andra formulär, testresultat eller papper som innehåller personligt identifierbar information (PII) kommer att lagras i en lösenordsskyddad elektronisk databas med åtkomst som endast ges till behörig personal.