Sincronizzazione frontoparietale per modulare il desiderio di droga nel disturbo da uso di oppioidi (FPS_Opioid)

Un sottofondo:

Il disturbo da uso di oppioidi (OUD) è tra i disturbi da uso di sostanze (SUD) più costosi e mortali negli Stati Uniti e nel mondo. Gli oppioidi (inclusi oppioidi da prescrizione, eroina e fentanil) sono stati coinvolti in più di 42.000 decessi nel 2016 negli Stati Uniti, più di qualsiasi anno mai registrato e rappresentando più decessi di quelli dovuti a incidenti stradali e violenza armata messi insieme1. Oltre 4,3 milioni di americani fanno uso non medico di oppioidi da prescrizione ogni mese e 4,8 milioni di persone hanno fatto uso di eroina ad un certo punto della loro vita. Da ogni anno dal 2002, il consumo di eroina nell'ultimo mese, il consumo di eroina nell'ultimo anno e il disturbo da uso di eroina sono aumentati tra i 18 ei 25 anni. Tra i nuovi consumatori di eroina, circa tre su quattro hanno riferito di aver fatto uso di oppioidi soggetti a prescrizione prima di assumere eroina. Le opzioni terapeutiche disponibili per l'OUD sono limitate e l'efficacia a lungo termine per tornare a una vita normale è molto bassa. Negli ultimi due decenni, i progressi nella ricerca sulle neuroscienze umane hanno fornito nuove speranze per prendere di mira i processi neurocognitivi alla base delle dipendenze da droghe, incluso l'OUD, per introdurre nuovi interventi terapeutici. In realtà, tuttavia, le neuroscienze hanno svolto un ruolo molto minimo, se del caso, nel cambiare le pratiche cliniche per l'OUD, fino ad ora.

Sebbene il DSM V abbia aggiunto il "desiderio di droga" come criterio per i SUD, è noto da molti anni come un processo fondamentale nella tossicodipendenza e nella dipendenza. L'esposizione a stimoli correlati alla droga per indurre il desiderio di droga, che è chiamato "Cue Induced Craving" o "CIC", è uno dei principali paradigmi utilizzati per studiare il fenomeno del craving di droga2. Ci sono molti studi che hanno dimostrato che il CIC è un valido costrutto di base per l'uso continuato di droghe e la ricaduta. Pertanto, la riduzione del CIC è ora uno degli obiettivi principali per migliorare il recupero dal consumo di sostanze2. Diverse aree e reti cerebrali sono coinvolte nel CIC. In particolare, si ritiene che la modulazione dall'alto verso il basso da parte delle aree frontoparietali coinvolte nella rete di controllo esecutivo (ECN), compresa la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e la corteccia parietale inferiore (IPC), su aree subcorticali come lo striato ventrale (VSt) e l'amigdala essere il processo critico alla base del CIC. Il fallimento della modulazione dall'alto verso il basso da parte dell'ECN in relazione ad altre reti su larga scala risulta essere un fattore predittivo di ricaduta sia tra i consumatori di cocaina che tra i consumatori di eroina. Inoltre, è stato riportato un miglioramento nella regolazione dall'alto verso il basso dell'ECN in studi con farmaci che riducono il desiderio di droga3. Ciò è in linea con le prove attuali dei modelli animali per il ruolo centrale della rete frontoparietale nell'attenzione dall'alto verso il basso e nel controllo esecutivo. Viene spesso riportato che la coerenza nella banda theta (4-8 Hz) all'interno della rete frontoparietale svolge un ruolo centrale nelle funzioni esecutive, tra cui la memoria di lavoro e il controllo cognitivo. C'è un numero crescente di prove che la stimolazione transcranica a corrente alternata (tACS) può aumentare questa coerenza, trascinare la connettività ECN e migliorare la sua funzione. tACS è una tecnologia basata su dispositivo impiegata per modificare le oscillazioni corticali applicando una corrente alternata molto debole (da 0,1 a 2 mA) sul cranio. Studi in vivo mostrano che tACS può modulare i ritmi neurali in corso spostando i tempi dei picchi e le frequenze di attivazione verso la frequenza di stimolazione (sincronizzazione esterna)4. Nel frattempo, è fortemente proposto che l'oscillazione sincronizzata svolga il ruolo principale nella comunicazione e connessione tra i nodi all'interno di una rete5. Sulla base di questo background, c'è la speranza che il tACS multisito (mtACS), con corrente sincronizzata fornita ai siti (nodi di rete), possa offrire il potenziale per migliorare la connettività tra i nodi di queste reti su larga scala. La sincronizzazione frontoparietale (FPS), definita come un doppio sito, DLPFC e IPC, tACS entrambi con corrente elettrica oscillatoria in fase (sincronica), più frequentemente nelle bande theta o alfa, ha ricevuto particolare attenzione tra gli altri metodi mtACS. L'obiettivo di FPS è migliorare la connettività ECN e migliorare funzioni come la memoria di lavoro6-8 e il controllo dell'attenzione9. La maggior parte degli studi tACS ha esplorato gli effetti online della sincronizzazione. Tuttavia, recenti prove dell'effetto trascinante di lunga durata di tACS dopo la cessazione della stimolazione (effetto offline) hanno aumentato il potenziale per applicazioni cliniche significative. Tuttavia, ad oggi (dicembre 2018) non sono stati pubblicati studi fMRI che mirassero a delineare in che modo l'FPS potrebbe modulare il controllo normativo ECN dall'alto verso il basso sull'amigdala e sullo striato ventrale. Lo scopo generale della ricerca proposta è quindi determinare se FPS può amplificare la modulazione top-down dell'ECN sulle aree subcorticali-limbiche (VSt e Amygdala) durante il CIC tra le persone con OUD. Inoltre, i ricercatori esploreranno se la connettività tra queste aree prima dell'FPS insieme ad altri fattori clinici e comportamentali può prevedere differenze interindividuali nella risposta soggettiva all'FPS nel CIC. Questa linea di ricerca fornirà un background meccanicistico per utilizzare tACS dipendenti dal contesto per migliorare il controllo cognitivo nel desiderio di droga per migliorare i risultati del trattamento della tossicodipendenza a lungo termine.

B. Significato:

Questo studio combina un intervento attivo con valutazioni comportamentali e di neuroimaging nelle persone che soffrono di OUD, una popolazione target negli Stati Uniti con un ampio bisogno di nuove opzioni terapeutiche. tACS prevede una tecnologia semplice ea basso costo senza effetti collaterali significativi che è ampiamente scalabile come potenziale strumento terapeutico non invasivo per aiutare le persone durante il recupero dalla dipendenza. I risultati contribuiranno a fornire un meccanismo su come gli interventi di corrente elettrica transcranica possono influenzare i processi neurocognitivi coinvolti nella tossicodipendenza con l'obiettivo a lungo termine di migliorare i risultati del trattamento.

C. Innovazione:

Per la prima volta, i ricercatori saranno in grado di delineare i substrati neurali meccanicistici che sono importanti per l'efficacia di FPS per OUD utilizzando metodi di neuroimaging funzionale sia basati su attività che a riposo. Inoltre, utilizzando un approccio alle differenze individuali, i ricercatori saranno in grado di identificare i biomarcatori prognostici per l'efficacia dell'FPS tra gli individui con OUD, facendo avanzare il campo verso la medicina della dipendenza di precisione.

D. Obiettivi specifici:

1. Determinare se l'FPS modifica l'attività ECN (DLPFC e IPC) e limbica (VSt e Amygdala) (CIC) e la connettività dello stato di riposo (risposta neurale all'FPS) in OUD
2. Determinare se l'FPS cambia l'autovalutazione soggettiva del desiderio (risposta soggettiva all'FPS)
3. Esplorare se la connettività limbica ECN pre-FPS predice la risposta neurale e/o soggettiva all'FPS
4. Esplorare quale delle misure (a) soggettive, (b) cliniche, (c) comportamentali, (d) strutturali o (e) dei circuiti neurali predicono la risposta neurale e/o soggettiva all'FPS

E. Disegno e metodi della ricerca:

Questo è uno studio sperimentale su una singola sessione FPS in individui di sesso maschile sani dal punto di vista medico con disturbo da uso di oppioidi (OUD). I soggetti verranno sottoposti a screening e arruolati presso centri di trattamento residenziali basati sull'astinenza (come 12&12 Addiction Treatment Center) o programmi ospedalieri (come Laureate Psychiatric Clinic and Hospital). Gli effetti dell'FPS sul desiderio di droga saranno valutati sia mediante questionari che mediante fMRI in stato di riposo e task-based.

Screening: il protocollo di base sull'uso di sostanze (protocollo LIBR n. 2018-012, PI: Martin Paulus), che include la valutazione di base a più livelli, verrà utilizzato per lo screening di potenziali soggetti nei programmi di trattamento della dipendenza a Tulsa (ovvero, 12 e 12, LPCH e eccetera.). I partecipanti che completano tale protocollo e soddisfano i criteri per lo studio in corso saranno invitati a partecipare. 12 & 12 è leader nei campi del trattamento e del recupero dall'abuso di sostanze e dalle dipendenze e la più grande struttura senza scopo di lucro per il trattamento delle dipendenze in un'area di quattro stati che offre servizi di trattamento residenziale e ambulatoriale sia per l'abuso di sostanze che per le condizioni concomitanti (quelli con un problema di salute mentale e una diagnosi di dipendenza). Si trova a meno di 4 miglia dal Laureate Institute for Brain Research. Laureate Psychiatric Clinic and Hospital (LPCH) è fondamentalmente collegato a LIBR e offre servizi di trattamento sia ospedaliero che ambulatoriale per la tossicodipendenza. Tutti i potenziali soggetti saranno presentati dal team clinico ai programmi di trattamento e quindi sottoposti a screening da parte del personale dello studio addestrato o del PI per determinare se soddisfano criteri di esclusione come qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che precluderebbe l'uso di tACS e o fMRI. I soggetti saranno sottoposti a screening per disturbi psichiatrici da parte del personale qualificato con Mini International Neuropsychiatric Interview.

Consenso: lo scopo, il contenuto, la durata e i rischi e i benefici attesi dello studio saranno esaminati con ogni potenziale soggetto dal personale dello studio addestrato. Se superano l'intervista di screening, sarà ottenuto anche il consenso scritto prima che i soggetti possano partecipare a qualsiasi parte dello studio. Il modulo di consenso effettivo verrà consegnato al potenziale partecipante per posta, e-mail o di persona, a seconda delle sue preferenze. I soggetti saranno incoraggiati ad essere aperti con lo sperimentatore e/o il personale su qualsiasi domanda o dubbio che hanno prima, durante o dopo lo studio.

Iscrizione: Sessanta soggetti con OUD saranno reclutati da programmi di trattamento della dipendenza residenziale o ospedaliera a Tulsa nelle loro prime settimane di astinenza dopo essere stati stabilizzati dal punto di vista medico. I partecipanti saranno sottoposti a screening e valutazioni di base utilizzando l'autovalutazione e le valutazioni cliniche. I partecipanti idonei saranno assegnati ai bracci di stimolazione attivi o fittizi. I partecipanti al braccio attivo riceveranno 20 minuti FPS sull'ECN destro. Viene selezionato l'ECN giusto in quanto il suo contributo è dominante tra le persone con SUD 10. Inoltre, è stato riportato che l'FPS destro ha effetti più pronunciati sulle funzioni esecutive. Lo stato di riposo (rs) e la fMRI basata sulle attività (esposizione pittorica di segnali da oppioidi, progettata a blocchi) e l'EEG (elettroencefalografia) saranno eseguiti immediatamente prima e dopo l'FPS attivo o fittizio. Il desiderio di droga sarà valutato con una singola domanda VAS (scala analogica visiva) da 0 a 100 in più punti temporali prima e dopo l'imaging e l'FPS. La risposta soggettiva e neurale all'esposizione ai segnali di droga nelle aree corticali prefrontali e subcorticali-limbiche (craving>attivazioni neutre) e la loro connettività durante lo stato di riposo saranno valutate prima e dopo l'FPS con contrasti tra stimolazione attiva e sham con un modello di effetti casuali.

F. Ipotesi e metodi statistici L'elaborazione di base delle immagini sarà effettuata con il pacchetto software AFNI. Le analisi a livello di soggetto sui dati fMRI basati su rs e attività genereranno punteggi z di connettività funzionale e mappe beta, rispettivamente per analisi a livello di gruppo.

Per la misura dell'esito primario e la prima misura dell'esito secondario, il rapporto soggettivo e la risposta neurale all'esposizione ai segnali di droga nelle aree corticali prefrontali e nelle aree subcorticali-limbiche (Fig. 1) e la loro connettività durante lo stato di riposo saranno valutati prima e dopo l'FPS con contrasti tra stimolazione attiva e simulata con effetto casuale. Le mappe beta saranno utilizzate per valutare la reattività farmaco-spunto nelle regioni di interesse (ROI) mediante modelli a effetti misti (AFNI 3dMEMA); i confronti multipli saranno corretti dal tasso di scoperta falsa (FDR) o dalle soglie a livello di cluster (AFNI 3dClustSim). I ricercatori ipotizzano che l'FPS riduca significativamente le segnalazioni soggettive di craving, aumenti le attivazioni nelle aree corticali prefrontali e nell'insula, riduca le attivazioni nello striato ventrale e nell'amigdala e aumenti la connettività dall'alto verso il basso tra le aree corticali e sottocorticali all'interno delle ROI.

Per le altre misure di esito secondario, i ricercatori utilizzeranno un modello di regressione lineare per identificare i fattori che contribuiscono alla risposta all'FPS nel braccio attivo. I ricercatori ipotizzano che una connettività top-down di base più elevata avrà un effetto significativo sugli effetti FPS più elevati nel ridurre le attivazioni nelle aree sottocorticali. I ricercatori ipotizzano inoltre che una maggiore intensità di corrente nelle aree corticali avrebbe effetti positivi significativi sulle risposte sia soggettive che neurali all'FPS.

Per le misure di esito esplorativo, verrà impiegato un modello di regressione regolarizzato esplorativo (rete elastica) per definire i principali fattori prognostici per la risposta alla FPS nel braccio attivo dello studio. Questo modello sarà convalidato con una convalida incrociata one-leave-out all'interno di questo set di dati e sarà convalidato con successivi set di dati di test negli studi futuri.

La dimensione del campione proposta di 30 partecipanti per braccio fornirà l'80% di potenza per rilevare una dimensione dell'effetto (d di Cohen) di 0,74 per i cambiamenti nella reattività del segnale di droga tra le braccia a un livello di significatività di 0,05 a due code in un test t a due campioni .

G. Inclusione di genere / minoranza / pediatrica per la ricerca Gli investigatori includeranno partecipanti di sesso maschile di età pari o superiore a 18 anni. Le donne non saranno incluse in questo studio preliminare per controllare gli effetti dei cambiamenti ormonali sulla plasticità cerebrale indotti da FPS. I soggetti saranno reclutati senza alcuna predilezione per alcun gruppo razziale o etnico.

H. Rischi soggetti

Valutazioni: Rischi e protezioni generali contro il rischio: Il rischio principale per i soggetti è che le valutazioni con self-report, interviste e compiti cognitivi richiedano tempo. Le valutazioni utilizzate in questo studio sono le stesse utilizzate in diversi studi presso il Laureate Institute for Brain Research. Alcune persone potrebbero trovare alcune delle domande troppo personali, ma i soggetti hanno sempre la possibilità di non rispondere a nessuna domanda.

FPS: Rischi e protezioni generali contro il rischio: i soggetti saranno pienamente informati sui prevedibili rischi e disagi associati alla partecipazione a questo studio.

1. Mal di testa/prurito/parestesia. Mal di testa, prurito e parestesia sono generalmente molto lievi con FPS e sono limitati alla durata effettiva del trattamento. Poiché i nervi della pelle si abituano alla stimolazione elettrica piuttosto rapidamente, la maggior parte dei soggetti non è consapevole della stimolazione dopo circa 1 minuto. Questo è ciò che consente di mascherare efficacemente la finta stimolazione. Il mal di testa più persistente può essere trattato con paracetamolo o ibuprofene. La gamma di intensità di stimolazione per gli studi sull'FPS sull'uomo è solitamente di 1-2 mA, come fanno i ricercatori in questo studio.
2. Irritazione della pelle. L'arrossamento della pelle è comune con gli studi FPS perché la stimolazione elettrica aumenta il flusso sanguigno locale sotto gli elettrodi. Questo rossore dovrebbe dissiparsi entro 30 minuti o meno. Non dovrebbero esserci segni di arrossamento o rottura della pelle prima dell'applicazione FPS.

I moduli di consenso descrivono chiaramente questi rischi e disagi. I pazienti devono sapere che hanno la possibilità di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Il ritiro da questo studio può avvenire senza conseguenze. Gli investigatori possono anche scegliere di terminare un partecipante da questo studio, se subiscono un grave evento avverso, non seguono i requisiti dello studio o ritengono che la partecipazione continuata metterebbe la persona a un rischio maggiore di quanto indicato.

Drug Cue Exposure: Rischi e protezioni generali contro il rischio: l'esposizione a Drug Cue è un metodo convenzionale negli studi sperimentali sulla dipendenza. Il neuroimaging funzionale con risonanza magnetica (fMRI) con compiti di esposizione ai segnali di droga è un metodo di routine per attivare e rappresentare i neurocircuiti coinvolti nel desiderio di droga. Ci sono oltre 300 studi pubblicati indicizzati nel sito web della National Library of Medicine (www.pubmed.com) con fMRI esposizione a segnali di droga tra i consumatori di droga. L'unico rischio associato a questi paradigmi oltre ai rischi minimi associati alla fMRI in generale è l'aumento del livello di desiderio di droga tra i partecipanti. In questo studio, come altri studi sul campo, i ricercatori valuteranno il livello di desiderio dopo le sessioni di esposizione all'interno o all'esterno dello scanner MRI per garantire che i soggetti non lascino il centro con un livello significativo di desiderio. Diversi metodi di riduzione del desiderio, come il rilassamento, la distrazione o la rivalutazione saranno istruiti al personale dello studio per aiutare i partecipanti a calmare qualsiasi potenziale desiderio. Dopo aver assicurato che i partecipanti sono in condizioni stabili, verranno riaccompagnati al programma di trattamento o ad altre strutture con un rischio minimo per l'accesso ai farmaci.

I. Benefici contro rischi In conformità al principio di beneficenza, la ricerca dovrebbe mantenere un equilibrio favorevole tra benefici e rischi. I parametri FPS proposti nei pazienti con OUD in questo protocollo rientrano in una classificazione di classe II del rapporto rischio-beneficio. Cioè, FPS, come usato qui, è di beneficio potenziale, ma non dimostrato. Data l'esperienza dei ricercatori, l'approvazione da parte della FDA di un dispositivo tDCS (stimolazione transcranica a corrente continua)/tACS (stimolazione transcranica a corrente alternata) attivamente commercializzato al pubblico e l'esperienza di altri laboratori tDCS/tACS, ad oggi, il tDCS/tACS i parametri utilizzati in questo protocollo sono sicuri e costituiscono un'applicazione di "rischio minimo".

J. Piano di monitoraggio dei dati e della sicurezza Il rischio di eventi avversi è minimo. Nessun farmaco, decisione terapeutica o dispositivo sperimentale viene preso sulla base dei risultati di questi studi. I partecipanti possono provare qualche disagio nel discutere i loro sintomi con il personale e ricevere informazioni impreviste sulla diagnosi. I partecipanti potrebbero avere difficoltà a partecipare a valutazioni dettagliate. Eventuali eventi avversi imprevisti saranno segnalati immediatamente all'IRB of record e all'amministratore del Laureate Institute for Brain Research Human Protection al numero (918) 502-5155 o tramite e-mail all'indirizzo hpa@laureateinstitute.org.

Ad ogni soggetto viene assegnato un identificatore univoco con un codice. Le informazioni per ciascun partecipante vengono inserite nel database dei soggetti del Laureate Institute for Brain Research e gli viene assegnato automaticamente un numero LIBR. La chiave del codice che collega l'identificativo univoco ai nomi dei soggetti è conservata in un file separato. Tutta l'analisi dei dati viene eseguita su dati non identificati. Oltre agli investigatori principali, non è necessario che le informazioni di identificazione personale siano note ad altri investigatori.

I dati elettronici saranno conservati in un database protetto da firewall e password su un server sicuro gestito da LIBR. La Vanderbilt University, con la collaborazione di un consorzio di partner istituzionali, ha sviluppato un set di strumenti software e una metodologia del flusso di lavoro per la raccolta elettronica e la gestione dei dati della ricerca e della sperimentazione clinica. I progetti di raccolta dati REDCap (Research Electronic Data Capture) si basano su un accurato dizionario di dati specifico per studio definito in un processo iterativo di autodocumentazione da parte di tutti i membri del gruppo di ricerca con l'assistenza alla pianificazione da parte del personale informatico. Il processo iterativo di sviluppo e test si traduce in una strategia di raccolta dati ben pianificata per i singoli studi. I server REDCap sono ospitati in un data center locale presso il Laureate Institute for Brain Research e tutte le trasmissioni di informazioni basate sul Web sono crittografate. REDCap è stato sviluppato specificamente in base alle linee guida HIPAA-Security ed è consigliato ai ricercatori LIBR sia dall'ufficio per la privacy degli investigatori che dal Western Institutional Review Board (WIRB). REDCap è stato diffuso per essere utilizzato localmente presso altre istituzioni e attualmente supporta oltre 240 partner di consorzi accademici/no-profit in sei continenti e oltre 26.000 utenti finali della ricerca (www.project-redcap.org).

I soggetti non saranno identificati in alcun rapporto o pubblicazione. Se il PI lascia la LIBR, verrà stipulato un accordo tra LIBR e la nuova istituzione PI per trasferire i dati in modo che lo studio possa continuare.

Le informazioni sullo studio saranno messe a disposizione dei soggetti quando l'analisi dei dati è stata sufficiente per trarre conclusioni aggregate ragionevoli. I ricercatori possono condividere le caratteristiche generali dello studio (quante persone sono state reclutate, età, disturbo primario ecc.) all'inizio del processo, ma i ricercatori non condividono i risultati dello studio con i soggetti fino a quando la qualità dei dati non è vicina al livello di pubblicazione.

K. RISERVATEZZA Le registrazioni della partecipazione del partecipante a questo studio saranno mantenute riservate ad eccezione di quanto la divulgazione sia richiesta dalla legge o come descritto nel documento di consenso informato (sotto "Riservatezza"). I ricercatori faranno ogni sforzo per ridurre al minimo il rischio di violazione della riservatezza e un certificato di riservatezza sarà ottenuto dal NIH per proteggere ulteriormente l'argomento. Il medico dello studio, lo sponsor o le persone che lavorano per conto dello sponsor e, in determinate circostanze, la Food and Drug Administration (FDA) e il WIRB degli Stati Uniti potranno ispezionare e copiare documenti riservati relativi allo studio che identificano il soggetto per nome . Pertanto, la riservatezza assoluta non può essere garantita. Se i risultati di questo studio vengono pubblicati o presentati in riunioni, il soggetto non sarà identificato. Le copie cartacee dei consensi, i moduli di screening, il modulo sulla privacy della ricerca e qualsiasi altro modulo, risultati di test o documenti contenenti informazioni di identificazione personale (PII) saranno archiviati in una stanza protetta delle cartelle cliniche o elettronicamente con accesso consentito solo al personale autorizzato.

I PI dello studio, lo sponsor o le persone che lavorano per conto dello sponsor e, in determinate circostanze, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e l'Institutional Review Board (IRB) potranno ispezionare e copiare i documenti riservati relativi allo studio che identificano il soggetto per nome. Pertanto, la riservatezza assoluta non può essere garantita. Se i risultati di questo studio vengono pubblicati o presentati in riunioni, il soggetto non sarà identificato.

Copie elettroniche di consensi, moduli di screening e qualsiasi altro modulo, risultati di test o documenti contenenti informazioni di identificazione personale (PII) saranno archiviate in un database elettronico protetto da password con accesso consentito solo al personale autorizzato.