Synchronisation frontopariétale pour moduler le besoin impérieux de drogue dans les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes (FPS_Opioid)

Un arrière-plan:

Le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (TOU) est l'un des troubles liés à l'utilisation de substances (TUS) les plus coûteux et les plus meurtriers aux États-Unis et dans le monde. Les opioïdes (y compris les opioïdes sur ordonnance, l'héroïne et le fentanyl) ont été impliqués dans plus de 42 000 décès en 2016 aux États-Unis, plus que toute autre année enregistrée et représentant plus de décès que ceux dus aux accidents de la route et à la violence armée combinés1. Plus de 4,3 millions d'Américains ont consommé chaque mois des opioïdes sur ordonnance à des fins non médicales et 4,8 millions de personnes ont consommé de l'héroïne à un moment donné de leur vie. Chaque année depuis 2002, la consommation d'héroïne au cours du mois précédent, la consommation d'héroïne au cours de l'année précédente et les troubles liés à la consommation d'héroïne ont augmenté chez les 18-25 ans. Parmi les nouveaux consommateurs d'héroïne, environ trois sur quatre ont déclaré avoir consommé des opioïdes sur ordonnance avant de consommer de l'héroïne. Les options de traitement disponibles pour le TUO sont limitées et l'efficacité à long terme pour reprendre une vie normale est très faible. Au cours des deux dernières décennies, les progrès de la recherche en neurosciences humaines ont fourni un nouvel espoir pour cibler les processus neurocognitifs sous-jacents aux toxicomanies, y compris l'OUD, afin d'introduire de nouvelles interventions thérapeutiques. En réalité, cependant, les neurosciences ont jusqu'à présent joué un rôle très minime, voire aucun, dans l'évolution des pratiques cliniques en matière d'OUD.

Bien que le DSM V ait ajouté le « soif de drogue » comme critère pour les SUD, il est bien connu depuis de nombreuses années comme un processus central de la toxicomanie et de la toxicomanie. L'exposition à des signaux liés à la drogue pour induire le besoin de drogue, appelé « Cue Induced Craving » ou « CIC », est l'un des principaux paradigmes utilisés pour étudier le phénomène de besoin de drogue2. De nombreuses études ont montré que le CIC est une construction de base valide pour la poursuite de la consommation de drogue et la rechute. Par conséquent, la réduction du CIC est désormais l'un des principaux objectifs pour améliorer la récupération de la consommation de substances2. Différentes zones et réseaux cérébraux sont impliqués dans le CIC. En particulier, on pense que la modulation descendante par les zones frontopariétales impliquées dans le réseau de contrôle exécutif (ECN), y compris le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) et le cortex pariétal inférieur (IPC), sur les zones sous-corticales telles que le striatum ventral (VSt) et l'amygdale être le processus critique qui sous-tend CIC. L'échec de la modulation descendante par ECN par rapport à d'autres réseaux à grande échelle serait un prédicteur de rechute chez les consommateurs de cocaïne et d'héroïne. De plus, une amélioration de la régulation descendante de l'ECN a été rapportée dans des essais avec des médicaments qui réduisent le besoin de drogue3. Ceci est conforme aux preuves actuelles des modèles animaux pour le rôle central du réseau frontopariétal dans l'attention descendante et le contrôle exécutif. Il est fréquemment rapporté que la cohérence dans la bande thêta (4-8 Hz) au sein du réseau frontopariétal joue un rôle central dans les fonctions exécutives, y compris la mémoire de travail et le contrôle cognitif. Il existe un nombre croissant de preuves que la stimulation par courant alternatif transcrânien (tACS) peut augmenter cette cohérence, entraîner la connectivité ECN et améliorer sa fonction. tACS est une technologie basée sur un dispositif utilisée pour modifier les oscillations corticales en appliquant un courant alternatif très faible (0,1 à 2 mA) sur le crâne. Des études in vivo montrent que les tACS peuvent moduler les rythmes neuronaux en cours en déplaçant le moment des pics et les taux de déclenchement vers la fréquence de stimulation (synchronisation externe)4. Pendant ce temps, il est fortement proposé que l'oscillation synchronisée joue le rôle majeur dans la communication et la connexion entre les nœuds au sein d'un réseau5. Sur la base de ce contexte, on espère que le tACS multisite (mtACS), avec un courant synchronisé délivré aux sites (nœuds de réseau), peut offrir le potentiel d'améliorer la connectivité entre les nœuds de ces réseaux à grande échelle. La synchronisation frontopariétale (FPS), définie comme un double site, DLPFC et IPC, tACS avec courant électrique oscillant en phase (synchronique), plus fréquemment dans les bandes thêta ou alpha, a fait l'objet d'une attention particulière parmi les autres méthodes mtACS. L'objectif du FPS est d'améliorer la connectivité ECN et d'améliorer des fonctions telles que la mémoire de travail6-8 et le contrôle de l'attention9. La plupart des études tACS ont exploré les effets en ligne de la synchronisation. Cependant, des preuves récentes de l'effet d'entraînement de longue durée des tACS après la fin de la stimulation (effet hors ligne) ont augmenté le potentiel d'applications cliniques significatives. Néanmoins, il n'y a pas d'études d'IRMf publiées à ce jour (décembre 2018) qui visaient à définir comment le FPS pourrait moduler le contrôle réglementaire descendant de l'ECN sur l'amygdale et le striatum ventral. L'objectif global de la recherche proposée est donc de déterminer si le FPS peut amplifier la modulation descendante de l'ECN sur les zones sous-cortico-limbiques (VSt et Amygdale) pendant le CIC chez les personnes atteintes d'OUD. De plus, les chercheurs exploreront si la connectivité entre ces zones avant le FPS ainsi que d'autres facteurs cliniques et comportementaux peuvent prédire les différences interindividuelles dans la réponse subjective au FPS dans le CIC. Cette ligne de recherche fournira un arrière-plan mécaniste pour utiliser les tACS dépendant du contexte pour améliorer le contrôle cognitif du besoin de drogue afin d'améliorer les résultats du traitement de la toxicomanie à long terme.

B. Importance :

Cette étude combine une intervention active avec des évaluations comportementales et neuro-imagerie chez les personnes souffrant d'OUD, une population cible aux États-Unis avec un besoin important de nouvelles options de traitement. tACS implique une technologie simple et peu coûteuse sans effets secondaires importants qui est largement évolutive en tant qu'outil thérapeutique potentiel non invasif pour aider les personnes pendant la récupération de la dépendance. Les résultats aideront à fournir un mécanisme expliquant comment les interventions de courant électrique transcrânien peuvent affecter les processus neurocognitifs impliqués dans la toxicomanie avec l'objectif à long terme d'améliorer les résultats du traitement.

C. Innovation :

Pour la première fois, les chercheurs seront en mesure de délimiter les substrats neuronaux mécanistes qui sont importants pour l'efficacité du FPS pour l'OUD en utilisant à la fois des méthodes de neuroimagerie fonctionnelle basées sur les tâches et à l'état de repos. De plus, en utilisant une approche par différences individuelles, les chercheurs seront en mesure d'identifier des biomarqueurs pronostiques de l'efficacité du FPS chez les personnes atteintes d'OUD, faisant progresser le domaine vers une médecine de précision de la toxicomanie.

D. Objectifs spécifiques :

1. Pour déterminer si le FPS modifie l'ECN (DLPFC et IPC) et la tâche limbique (VSt et Amygdale) (CIC) et la connectivité de l'état de repos (réponse neuronale au FPS) dans OUD
2. Pour déterminer si le FPS modifie l'auto-déclaration subjective de l'état de manque (réponse subjective au FPS)
3. Explorer si la connectivité pré-FPS ECN-limbique prédit la réponse neurale et/ou subjective au FPS
4. Explorer lesquelles des mesures (a) subjectives, (b) cliniques, (c) comportementales, (d) structurelles ou (e) des circuits neuronaux prédisent la réponse neuronale et/ou subjective au FPS

E. Conception et méthodes de recherche :

Il s'agit d'une étude expérimentale d'une séance unique de FPS chez des hommes médicalement sains atteints d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (OUD). Les sujets seront sélectionnés et inscrits dans des centres de traitement résidentiels basés sur l'abstinence (comme le 12 & 12 Addiction Treatment Center) ou des programmes d'hospitalisation (comme Laureate Psychiatric Clinic and Hospital). Les effets du FPS sur le besoin impérieux de drogue seront évalués à la fois par des questionnaires et l'état de repos et l'IRMf basée sur les tâches.

Dépistage : Le protocole de base sur la consommation de substances (protocole LIBR #2018-012, PI : Martin Paulus), qui comprend une évaluation de base à plusieurs niveaux, sera utilisé pour dépister les sujets potentiels dans les programmes de traitement de la toxicomanie à Tulsa (c.-à-d., 12 et 12, LPCH et etc.). Les participants qui terminent ce protocole et répondent aux critères de l'étude en cours seront invités à participer. 12 & 12 est un chef de file dans les domaines du traitement et du rétablissement de la toxicomanie et de la toxicomanie et le plus grand centre de traitement de la toxicomanie à but non lucratif dans une région de quatre États offrant des services de traitement résidentiels et ambulatoires pour la toxicomanie et les conditions concomitantes (ceux avec un problème de santé mentale ainsi qu'un diagnostic de toxicomanie). Il est situé à moins de 6,4 km du Laureate Institute for Brain Research. La Clinique et Hôpital Psychiatrique Lauréat (LPCH) est essentiellement rattachée au LIBR et propose des services de traitement hospitalier et ambulatoire pour la toxicomanie. Tous les sujets potentiels seront introduits par l'équipe clinique dans les programmes de traitement, puis sélectionnés par le personnel de l'étude formé ou le PI pour déterminer s'ils répondent à des critères d'exclusion tels qu'une maladie médicale ou psychiatrique majeure qui empêcherait l'utilisation de tACS et ou IRMf. Les sujets seront dépistés pour les troubles psychiatriques par le personnel qualifié avec Mini International Neuropsychiatric Interview.

Consentement : le but, le contenu, la durée et les risques et avantages attendus de l'étude seront examinés avec chaque sujet potentiel par le personnel formé à l'étude. S'ils réussissent l'entretien de sélection, un consentement écrit sera également obtenu avant que les sujets puissent participer à toute partie de l'étude. Le formulaire de consentement réel sera remis au participant potentiel par la poste, par courriel ou en personne, selon sa préférence. Les sujets seront encouragés à être ouverts avec l'investigateur et/ou le personnel au sujet de toute question ou préoccupation qu'ils ont avant, pendant ou après l'étude.

Inscription : Soixante sujets atteints d'OUD seront recrutés dans des programmes de traitement de la toxicomanie résidentiels ou hospitaliers à Tulsa au cours de leurs premières semaines d'abstinence après avoir été médicalement stabilisés. Les participants subiront des évaluations de dépistage et de base à l'aide d'auto-évaluations et d'évaluations cliniques. Les participants éligibles seront affectés à des bras de stimulation actifs ou factices. Les participants du bras actif recevront 20 minutes FPS sur l'ECN droit. Le droit ECN est sélectionné car sa contribution est dominante chez les personnes atteintes de SUD 10. De plus, il a été rapporté que le FPS droit avait des effets plus prononcés sur les fonctions exécutives. L'état de repos (rs) et l'IRMf basée sur les tâches (exposition picturale aux signaux d'opioïdes, conçue en bloc) et l'EEG (électroencéphalographie) seront effectués immédiatement avant et après le FPS actif ou fictif. Le besoin impérieux de drogue sera évalué avec un seul élément 0-100 VAS (échelle visuelle analogique) à plusieurs moments avant et après l'imagerie et le FPS. La réponse subjective et neurale à l'exposition aux signaux de drogue dans les zones corticales préfrontales et les zones sous-cortico-limbiques (état de manque> activations neutres) et leur connectivité pendant l'état de repos seront évaluées avant et après FPS avec des contrastes entre la stimulation active et factice avec un modèle à effets aléatoires.

F. Hypothèses et méthodes statistiques Le traitement d'image de base se fera avec le progiciel AFNI. Les analyses au niveau du sujet sur les données d'IRMf basées sur la rs et les tâches généreront des scores z de connectivité fonctionnelle et des cartes bêta, respectivement pour les analyses au niveau du groupe.

Pour le critère de jugement principal et le premier critère de jugement secondaire, le rapport subjectif et la réponse neuronale à l'exposition aux signaux de drogue dans les zones corticales préfrontales et les zones sous-corticales-limbiques (Fig 1) et leur connectivité pendant l'état de repos seront évalués avant et après FPS avec des contrastes entre stimulation active et factice avec effet aléatoire. Les cartes bêta seront utilisées pour évaluer la réactivité des signaux médicamenteux dans les régions d'intérêt (ROI) par des modèles à effets mixtes (AFNI 3dMEMA) ; les comparaisons multiples seront corrigées par le taux de fausses découvertes (FDR) ou les seuils au niveau du cluster (AFNI 3dClustSim). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le FPS réduit considérablement les rapports subjectifs d'état de manque, augmente les activations dans les zones corticales préfrontales et l'insula, diminue les activations dans le striatum ventral et l'amygdale et augmente la connectivité descendante entre les zones corticales et sous-corticales au sein des ROI.

Pour les autres mesures de résultats secondaires, les enquêteurs utiliseront un modèle de régression linéaire pour identifier les facteurs contribuant à la réponse au FPS dans le bras actif. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une connectivité descendante de base plus élevée aura un effet significatif sur les effets FPS plus élevés en réduisant les activations dans les zones sous-corticales. Les chercheurs émettent également l'hypothèse qu'une intensité de courant plus élevée dans les zones corticales aurait des effets positifs significatifs sur les réponses subjectives et neurales au FPS.

Pour les mesures exploratoires des résultats, un modèle de régression exploratoire régularisé (filet élastique) sera utilisé pour définir les principaux facteurs pronostiques de la réponse au FPS dans le bras actif de l'étude. Ce modèle sera validé avec une validation croisée à omission unique dans cet ensemble de données et sera validé avec des ensembles de données de test ultérieurs dans les études futures.

La taille d'échantillon proposée de 30 participants par bras fournira une puissance de 80 % pour détecter une taille d'effet (d de Cohen) de 0,74 pour les changements dans la réactivité des signaux de drogue entre les bras à un niveau de signification bilatéral de 0,05 dans un test t à deux échantillons .

G. Inclusion de genre/minorité/pédiatrie pour la recherche Les enquêteurs incluront des participants masculins âgés de 18 ans et plus. Les femmes ne seront pas incluses dans cette étude préliminaire pour contrôler les effets des changements hormonaux sur la plasticité cérébrale induits par le FPS. Les sujets seront recrutés sans aucune prédilection pour aucun groupe racial ou ethnique.

H. Risques liés au sujet

Évaluations : Risques et protections générales contre le risque : Le principal risque pour les sujets est que les évaluations avec auto-rapports, entretiens et tâches cognitives prennent du temps. Les évaluations utilisées dans cette étude sont les mêmes que celles utilisées dans différentes études au Laureate Institute for Brain Research. Certaines personnes peuvent trouver certaines des questions trop personnelles, mais les sujets ont toujours la possibilité de ne répondre à aucune question.

FPS : Risques et protections générales contre les risques : les sujets seront pleinement informés des risques et inconforts prévisibles associés à la participation à cette étude.

1. Maux de tête/démangeaisons/paresthésie. Les maux de tête, les démangeaisons et les paresthésies sont généralement très légers avec le FPS et sont limités à la durée réelle du traitement. Étant donné que les nerfs cutanés s'habituent assez rapidement à la stimulation électrique, la plupart des sujets ne sont pas conscients de la stimulation après environ 1 minute. C'est ce qui permet de masquer efficacement la stimulation factice. Les maux de tête plus persistants peuvent être traités avec de l'acétaminophène ou de l'ibuprofène. La gamme d'intensités de stimulation pour les études humaines de FPS est généralement de 1 à 2 mA, comme le font les chercheurs dans cette étude.
2. Irritation de la peau. Les rougeurs cutanées sont courantes dans les études FPS car la stimulation électrique augmente le flux sanguin local sous les électrodes. Cette rougeur devrait se dissiper en 30 minutes ou moins. Il ne devrait y avoir aucun signe de rougeur ou de dégradation de la peau avant l'application du FPS.

Les formulaires de consentement décrivent clairement ces risques et inconforts. Les patients doivent savoir qu'ils ont la possibilité de se retirer de l'étude à tout moment. Le retrait de cette étude peut se faire sans conséquence. Les investigateurs peuvent également choisir de retirer un participant de cette étude, s'il souffre d'un événement indésirable grave, ne respecte pas les exigences de l'étude ou estime que la poursuite de la participation exposerait la personne à un risque plus élevé que celui indiqué.

Exposition aux signaux de drogue : risques et protections générales contre les risques : l'exposition aux signaux de drogue est une méthode conventionnelle dans les études expérimentales sur la toxicomanie. La neuroimagerie fonctionnelle avec IRM (fMRI) avec des tâches d'exposition aux signaux de drogue est une méthode de routine pour activer et représenter les neurocircuits impliqués dans le besoin impérieux de drogue. Il existe plus de 300 études publiées indexées sur le site Web de la National Library of Medicine (www.pubmed.com) avec l'exposition aux signaux de drogue IRMf chez les toxicomanes. Le seul risque associé à ces paradigmes autre que les risques minimes associés à l'IRMf en général est le niveau accru de besoin de drogue chez les participants. Dans cette étude, comme dans d'autres études dans le domaine, les chercheurs évalueront le niveau d'état de manque après les séances d'exposition des signaux à l'intérieur ou à l'extérieur du scanner IRM pour s'assurer que les sujets ne quitteront pas le centre avec un niveau important d'état de besoin. Différentes méthodes de réduction du besoin, telles que la relaxation, la distraction ou la réévaluation, seront enseignées au personnel de l'étude pour aider les participants à calmer tout besoin potentiel. Après s'être assuré que les participants sont dans un état stable, ils seront reconduits au programme de traitement ou à d'autres établissements présentant un risque minimal pour l'accès aux médicaments.

I. Avantages par rapport aux risques Conformément au principe de bienfaisance, la recherche doit maintenir un équilibre favorable entre les avantages et les risques. Les paramètres FPS proposés chez les patients OUD dans ce protocole relèvent d'une classification de classe II du rapport bénéfice-risque. Autrement dit, le FPS, tel qu'il est utilisé ici, présente un avantage potentiel, mais non prouvé. Compte tenu de l'expérience des enquêteurs, de l'approbation par la FDA d'un dispositif tDCS (stimulation transcrânienne à courant continu)/tACS (stimulation transcrânienne à courant alternatif) qui est activement commercialisé auprès du public, et de l'expérience d'autres laboratoires tDCS/tACS, à ce jour, le tDCS/tACS les paramètres utilisés dans ce protocole sont sûrs et constituent une application «à risque minimal».

J. Plan de surveillance des données et de la sécurité Le risque d'événements indésirables est minime. Aucune médication, décision thérapeutique ou dispositif expérimental n'est prise sur la base des résultats de ces études. Les participants peuvent ressentir un certain malaise lorsqu'ils discutent de leurs symptômes avec le personnel et reçoivent des informations imprévues sur le diagnostic. Les participants peuvent trouver difficile de participer à des évaluations détaillées. Tout événement indésirable imprévu sera signalé immédiatement à l'IRB d'enregistrement et à l'administrateur de la protection humaine du Laureate Institute for Brain Research au (918) 502-5155 ou par e-mail à hpa@laureateinstitute.org.

Chaque sujet reçoit un identifiant unique avec un code. Les informations de chaque participant sont entrées dans la base de données des sujets du Laureate Institute for Brain Research et un numéro LIBR leur est automatiquement attribué. La clé de code qui relie l'identifiant unique aux noms des sujets est conservée dans un fichier séparé. Toutes les analyses de données sont effectuées sur des données anonymisées. À l'exception des enquêteurs principaux, il n'est pas nécessaire que les informations d'identification personnelle soient connues des autres enquêteurs.

Les données électroniques seront conservées dans une base de données protégée par un pare-feu et un mot de passe sur un serveur sécurisé géré par LIBR. L'Université Vanderbilt, avec la collaboration d'un consortium de partenaires institutionnels, a développé un ensemble d'outils logiciels et une méthodologie de flux de travail pour la collecte et la gestion électroniques des données de recherche et d'essais cliniques. Les projets de collecte de données REDCap (Research Electronic Data Capture) s'appuient sur un dictionnaire de données approfondi et spécifique à l'étude défini dans un processus itératif d'auto-documentation par tous les membres de l'équipe de recherche avec l'aide à la planification du personnel informatique. Le processus itératif de développement et de test aboutit à une stratégie de collecte de données bien planifiée pour les études individuelles. Les serveurs REDCap sont hébergés dans un centre de données local du Laureate Institute for Brain Research et toutes les transmissions d'informations sur le Web sont cryptées. REDCap a été développé spécifiquement autour des directives de sécurité HIPAA et est recommandé aux chercheurs LIBR par le bureau de la confidentialité des enquêteurs et le Western Institutional Review Board (WIRB). REDCap a été diffusé pour une utilisation locale dans d'autres institutions et soutient actuellement plus de 240 partenaires de consortiums universitaires/à but non lucratif sur six continents et plus de 26 000 utilisateurs finaux de la recherche (www.project-redcap.org).

Les sujets ne seront identifiés dans aucun rapport ou publication. Si le PI quitte le LIBR, un accord sera conclu entre le LIBR et la nouvelle institution du PI pour transférer les données afin que l'étude puisse se poursuivre.

Les informations sur l'étude seront mises à la disposition des sujets lorsqu'il y aura eu suffisamment d'analyses de données pour tirer des conclusions globales raisonnables. Les enquêteurs peuvent partager les caractéristiques générales de l'étude (combien de personnes ont été recrutées, âge, trouble primaire, etc.) au début du processus, mais les enquêteurs ne partagent pas les résultats de l'étude avec les sujets tant que la qualité des données n'est pas proche du niveau de publication.

K. CONFIDENTIALITÉ Les dossiers de la participation du participant à cette étude seront tenus confidentiels, sauf si la divulgation est requise par la loi ou tel que décrit dans le document de consentement éclairé (sous « Confidentialité »). Les chercheurs feront tout leur possible pour minimiser le risque de violation de la confidentialité et un certificat de confidentialité sera obtenu du NIH pour mieux protéger le sujet. Le médecin de l'étude, le promoteur ou les personnes travaillant pour le compte du promoteur et, dans certaines circonstances, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et le WIRB seront en mesure d'inspecter et de copier les dossiers confidentiels liés à l'étude qui identifient le sujet par son nom. . Par conséquent, une confidentialité absolue ne peut être garantie. Si les résultats de cette étude sont publiés ou présentés lors de réunions, le sujet ne sera pas identifié. Les copies papier des consentements, des formulaires de sélection, du formulaire de confidentialité de la recherche et de tout autre formulaire, résultat de test ou document contenant des informations personnelles identifiables (IPI) seront stockées dans une salle de dossiers médicaux sécurisée ou électroniquement avec un accès accordé uniquement au personnel autorisé.

Les IP de l'étude, le sponsor ou les personnes travaillant pour le compte du sponsor et, dans certaines circonstances, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Institutional Review Board (IRB) pourront inspecter et copier les dossiers confidentiels liés à l'étude. qui identifient le sujet par son nom. Par conséquent, une confidentialité absolue ne peut être garantie. Si les résultats de cette étude sont publiés ou présentés lors de réunions, le sujet ne sera pas identifié.

Des copies électroniques des consentements, des formulaires de dépistage et de tout autre formulaire, résultats de test ou documents contenant des informations personnelles identifiables (PII) seront stockées dans une base de données électronique protégée par un mot de passe avec un accès accordé uniquement au personnel autorisé.