Frontoparietální synchronizace k modulaci touhy po drogách při poruše užívání opioidů (FPS_Opioid)

A. Pozadí:

Porucha užívání opiátů (OUD) patří mezi nejnákladnější a nejsmrtelnější poruchy užívání návykových látek (SUD) v USA i na celém světě. Opioidy (včetně opioidů na předpis, heroinu a fentanylu) se v roce 2016 v USA podílely na více než 42 000 úmrtích, což je více než kterýkoli rok v záznamech a představuje více úmrtí než v důsledku dopravních nehod a násilí se zbraněmi dohromady1. Více než 4,3 milionu Američanů se každý měsíc zapojilo do nelékařského užívání opioidů na předpis a 4,8 milionu lidí užilo heroin v určité fázi svého života. Každý rok od roku 2002 vzrostlo užívání heroinu za poslední měsíc, užívání heroinu za poslední rok a poruchy užívání heroinu mezi 18-25 lety. Mezi novými uživateli heroinu přibližně tři ze čtyř uvedli, že před užitím heroinu užívali opioidy na předpis. Dostupné možnosti léčby OUD jsou omezené a dlouhodobá účinnost návratu do normálního života je velmi nízká. Během posledních dvou desetiletí poskytl pokrok ve výzkumu lidské neurovědy novou naději pro zacílení neurokognitivních procesů, které jsou základem drogových závislostí, včetně OUD, za účelem zavedení nových terapeutických intervencí. Ve skutečnosti však neurověda až dosud hrála velmi minimální roli, pokud vůbec nějakou, při změně klinických postupů pro OUD.

Ačkoli DSM V přidal „toužení po drogách“ jako kritérium pro SUD, je již mnoho let dobře známý jako základní proces v drogové závislosti a závislosti. Vystavení podnětům souvisejícím s drogami k vyvolání touhy po drogách, které se nazývá „Cue Induced Craving“ nebo „CIC“, je jedním z hlavních paradigmat používaných ke studiu fenoménu touhy po drogách2. Existuje mnoho studií, které prokázaly, že CIC je platným základním konstruktem pro pokračující užívání drog a recidivu. Proto je nyní snížení CIC jedním z hlavních cílů pro zlepšení obnovy užívání látek2. V CIC jsou zapojeny různé mozkové oblasti a sítě. Zejména se předpokládá modulace shora dolů frontoparietálními oblastmi zapojenými do výkonné kontrolní sítě (ECN), včetně dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) a dolního parietálního kortexu (IPC), přes subkortikální oblasti, jako je ventrální striatum (VSt) a amygdala. být kritickým procesem, který je základem CIC. Selhání modulace shora dolů ze strany ECN ve vztahu k jiným rozsáhlým sítím se uvádí jako prediktor relapsu u uživatelů kokainu i heroinu. Kromě toho bylo ve studiích s léky, které snižují touhu po drogách, hlášeno zlepšení regulace ECN shora dolů3. To je v souladu se současnými důkazy ze zvířecích modelů o ústřední roli frontoparietální sítě v pozornosti a výkonné kontrole shora dolů. Často se uvádí, že koherence v pásmu theta (4-8 Hz) v rámci frontoparietální sítě hraje ústřední roli ve výkonných funkcích včetně pracovní paměti a kognitivní kontroly. Existuje stále více důkazů o tom, že transkraniální stimulace střídavým proudem (tACS) může zvýšit tuto koherenci, strhnout ECN konektivitu a zlepšit její funkci. tACS je technologie založená na zařízení, která se používá ke změně kortikálních oscilací aplikací velmi slabého (0,1 až 2 mAmp) střídavého proudu přes lebku. Studie in vivo ukazují, že tACS může modulovat probíhající neurální rytmy posunutím časování špiček a rychlosti spouštění směrem k frekvenci stimulace (externí synchronizace)4. Mezitím se silně navrhuje, aby synchronizovaná oscilace hrála hlavní roli v komunikaci a spojení mezi uzly v rámci sítě5. Na základě tohoto pozadí existuje naděje, že vícemístný tACS (mtACS) se synchronizovaným proudem dodávaným do míst (síťových uzlů) může nabídnout potenciál ke zlepšení konektivity mezi uzly těchto rozsáhlých sítí. FrontoParietální synchronizace (FPS), definovaná jako dvojité místo, DLPFC a IPC, tACS oba s fázovým (synchronním) oscilačním elektrickým proudem, častěji v pásmu theta nebo alfa, získala zvláštní pozornost mezi jinými metodami mtACS. Cílem FPS je zlepšit konektivitu ECN a zlepšit funkce, jako je pracovní paměť6-8 a kontrola pozornosti9. Většina studií tACS zkoumala online účinky synchronizace. Nedávné důkazy o dlouhotrvajícím strhujícím účinku tACS po ukončení stimulace (offline efekt) však zvýšily potenciál pro smysluplné klinické aplikace. Nicméně k dnešnímu dni neexistují žádné publikované studie fMRI (prosinec 2018), které by měly za cíl načrtnout, jak by FPS mohla modulovat regulační kontrolu ECN shora dolů nad amygdalou a ventrálním striatem. Celkovým cílem navrhovaného výzkumu je tedy zjistit, zda FPS může zesílit modulaci ECN shora dolů nad subkortikálně-limbickými oblastmi (VSt a Amygdala) během CIC u lidí s OUD. Kromě toho budou vyšetřovatelé zkoumat, zda konektivita mezi těmito oblastmi před FPS spolu s dalšími klinickými a behaviorálními faktory může předpovídat meziindividuální rozdíly v subjektivní odpovědi na FPS u CIC. Tato linie výzkumu poskytne mechanistické pozadí pro použití kontextově závislého tACS ke zlepšení kognitivní kontroly touhy po drogách ke zlepšení dlouhodobých výsledků léčby drogové závislosti.

B. Význam:

Tato studie kombinuje aktivní intervenci s behaviorálním a neurozobrazovacím hodnocením u lidí trpících OUD, což je cílová populace v USA s rozsáhlou potřebou nových možností léčby. tACS zahrnuje jednoduchou a nízkonákladovou technologii bez jakýchkoliv významných vedlejších účinků, která je do značné míry škálovatelná jako potenciální neinvazivní terapeutický nástroj na pomoc lidem při zotavování se ze závislosti. Výsledky pomohou poskytnout mechanismus, jak mohou intervence transkraniálního elektrického proudu ovlivnit neurokognitivní procesy spojené s drogovou závislostí s dlouhodobým cílem zlepšit výsledky léčby.

C. Inovace:

Poprvé budou vědci schopni vymezit mechanické nervové substráty, které jsou důležité pro účinnost FPS pro OUD, pomocí funkčních neurozobrazovacích metod založených na úkolu i v klidovém stavu. Navíc pomocí přístupu individuálních rozdílů budou vyšetřovatelé schopni identifikovat prognostické biomarkery pro účinnost FPS u jedinců s OUD, což posouvá pole směrem k precizní medicíně závislostí.

D. Konkrétní cíle:

1. Chcete-li zjistit, zda FPS mění ECN (DLPFC a IPC) a limbickou (VSt a Amygdala) úlohu (CIC) a konektivitu v klidovém stavu (neurální odpověď na FPS) v OUD
2. Chcete-li zjistit, zda FPS mění subjektivní sebehodnocení touhy (subjektivní reakce na FPS)
3. Prozkoumat, zda před FPS ECN-limbická konektivita předpovídá nervovou a/nebo subjektivní odpověď na FPS
4. Prozkoumat, která z (a) subjektivních, (b) klinických, (c) behaviorálních, (d) strukturálních nebo (e) neurálních obvodů měří předpovídají nervovou a/nebo subjektivní odpověď na FPS

E. Návrh a metody výzkumu:

Toto je experimentální studie FPS jedné relace u lékařsky zdravých jedinců mužského pohlaví s poruchou užívání opioidů (OUD). Subjekty budou podrobeny screeningu a zapsány do rezidenčních abstinenčních léčebných center (jako 12&12 Centrum pro léčbu závislostí) nebo lůžkových programů (jako Laureate Psychiatrická klinika a nemocnice). Účinky FPS na touhu po drogách budou hodnoceny jak pomocí dotazníků, tak pomocí fMRI v klidovém stavu a na základě úkolu.

Screening: Pro screening potenciálních subjektů v programech léčby závislostí v Tulse (tj. 12 a 12, LPCH a atd.). Účastníci, kteří vyplní tento protokol a splňují kritéria pro aktuální studii, budou pozváni k účasti. 12 & 12 je lídrem v oblasti léčby a zotavení ze zneužívání návykových látek a závislostí a největší neziskové zařízení pro léčbu závislostí ve čtyřstátní oblasti nabízející rezidenční a ambulantní léčebné služby pro zneužívání návykových látek a současně se vyskytující stavy (ty s problém duševního zdraví a také diagnóza závislosti). Nachází se méně než 4 míle od Laureate Institute for Brain Research. Laureátní psychiatrická klinika a nemocnice (LPCH) je v podstatě připojena k LIBR a nabízí jak ústavní, tak ambulantní léčebné služby pro drogovou závislost. Všechny potenciální subjekty zavede klinický tým do léčebných programů a poté je prohlédne vyškolený personál studie nebo PI, aby se zjistilo, zda splňují nějaká vylučovací kritéria, jako je jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by bránilo použití tACS a nebo fMRI. Subjekty budou vyšetřovány na psychiatrické poruchy vyškoleným personálem s Mini International Neuropsychiatric Interview.

Souhlas: Účel, obsah, trvání a očekávaná rizika a přínosy studie budou s každým potenciálním subjektem přezkoumány vyškoleným personálem studie. Pokud projdou screeningovým rozhovorem, bude také získán písemný souhlas předtím, než se subjekty mohou zúčastnit jakékoli části studie. Vlastní formulář souhlasu bude předán potenciálnímu účastníkovi poštou, e-mailem nebo osobně, v závislosti na jeho preferenci. Subjekty budou povzbuzovány k tomu, aby se zkoušejícímu a/nebo personálu otevřeně věnovali jakýmkoliv otázkám nebo obavám, které mají buď před, během nebo po studii.

Zápis: Šedesát subjektů s OUD bude rekrutováno z rezidenčních nebo ústavních programů léčby závislosti v Tulse v prvních týdnech abstinence poté, co budou lékařsky stabilizováni. Účastníci projdou screeningem a základním hodnocením pomocí self-reportu a klinických hodnocení. Způsobilí účastníci budou přiděleni do aktivních nebo falešných stimulačních ramen. Účastníci v aktivní větvi obdrží 20 minut FPS na pravé ECN. Správná ECN je vybrána, protože její příspěvek je dominantní mezi lidmi s SUD 10. Navíc bylo hlášeno, že pravá FPS má výraznější účinky na výkonné funkce. Klidový stav (rs) a fMRI (obrazová expozice opioidních podnětů, blokově navržená) a EEG (elektroencefalografie) budou provedeny bezprostředně před a po aktivní nebo falešné FPS. Touha po droze bude hodnocena jedinou otázkou 0-100 VAS (vizuální analogová škála) ve více časových bodech před a po zobrazení a FPS. Subjektivní a neurální reakce na expozici léku v prefrontálních kortikálních oblastech a subkortikálně-limbických oblastech (craving>neutrální aktivace) a jejich konektivita během klidového stavu budou hodnoceny před a po FPS s kontrasty mezi aktivní a falešnou stimulací s modelem náhodných efektů.

F. Hypotézy a statistické metody Základní zpracování obrazu bude provedeno pomocí softwarového balíku AFNI. Analýzy na úrovni předmětu na datech fMRI založených na rs a úkolech vygenerují z-skóre funkční konektivity a mapy beta pro analýzy na úrovni skupiny.

Pro měření primárního výsledku a měření prvního sekundárního výsledku bude před a po FPS posouzena subjektivní zpráva a neurální reakce na expozici léku v prefrontálních kortikálních oblastech a subkortikálně-limbických oblastech (obr. 1) a jejich konektivita během klidového stavu s kontrasty mezi aktivní a předstíraná stimulace s náhodným efektem. Beta mapy budou použity k vyhodnocení reaktivity léku na podněty v oblastech zájmu (ROI) pomocí modelů se smíšenými účinky (AFNI 3dMEMA); vícenásobná srovnání budou opravena falešnou mírou zjišťování (FDR) nebo prahovými hodnotami na úrovni clusteru (AFNI 3dClustSim). Vyšetřovatelé předpokládají, že FPS významně snižuje subjektivní zprávy o bažení, zvyšuje aktivace v prefrontálních kortikálních oblastech a inzule, snižuje aktivace ve ventrálním striatu a amygdale a zvyšuje konektivitu shora dolů mezi kortikálními a subkortikálními oblastmi v rámci ROI.

U ostatních sekundárních výsledků měření použijí výzkumníci lineární regresní model k identifikaci faktorů přispívajících k odpovědi na FPS v aktivním rameni. Výzkumníci předpokládají, že vyšší základní konektivita shora dolů bude mít významný vliv na vyšší účinky FPS při snižování aktivací v podkorových oblastech. Výzkumníci také předpokládají, že vyšší intenzita proudu v kortikálních oblastech by měla významné pozitivní účinky na subjektivní i nervové reakce na FPS.

Pro měření výsledků průzkumu bude použit explorativní regularizovaný regresní model (elastická síť) k definování hlavních prognostických faktorů pro odpověď na FPS v aktivní větvi studie. Tento model bude validován s jednorázovou křížovou validací v rámci tohoto datového souboru a bude ověřen s následnými testovacími datovými soubory v budoucích studiích.

Navrhovaná velikost vzorku 30 účastníků na rameno poskytne 80% schopnost detekovat velikost účinku (Cohenovo d) 0,74 pro změny v reaktivitě lék-cue mezi rameny na oboustranné hladině významnosti 0,05 ve dvouvzorkovém t-testu .

G. Začlenění pohlaví/menšiny/pediatrické inkluze pro výzkum Výzkumníci budou zahrnovat mužské účastníky ve věku 18 let a starší. Ženy nebudou zahrnuty do této předběžné studie pro kontrolu účinků hormonálních změn na plasticitu mozku vyvolanou FPS. Subjekty budou přijímány bez jakéhokoli zálibu v jakékoli rasové nebo etnické skupině.

H. Rizika subjektu

Hodnocení: Rizika a obecná ochrana před rizikem: Hlavním rizikem pro subjekty je, že hodnocení pomocí vlastních zpráv, rozhovorů a kognitivních úkolů zabere čas. Hodnocení použitá v této studii jsou stejná jako v různých studiích na Laureate Institute for Brain Research. Někomu mohou některé otázky připadat příliš osobní, ale subjekty mají vždy možnost na žádné otázky neodpovídat.

FPS: Rizika a obecná ochrana proti riziku: Subjekty budou plně informovány o předvídatelných rizicích a nepohodlích spojených s účastí v této studii.

1. Bolesti hlavy/svědění/parestézie. Bolesti hlavy, svědění a parestézie jsou při FPS obecně velmi mírné a jsou omezeny na skutečnou dobu léčby. Vzhledem k tomu, že kožní nervy si na elektrickou stimulaci zvyknou poměrně rychle, většina subjektů si stimulaci neuvědomuje přibližně po první 1 minutě. To je to, co umožňuje simulovanou stimulaci účinně maskovat. Trvalejší bolest hlavy může být léčena acetaminofenem nebo ibuprofenem. Rozsah intenzit stimulace pro lidské studie FPS je obvykle 1-2 mA, jak to výzkumníci v této studii dělají.
2. Podráždění kůže. Zarudnutí kůže je u studií FPS běžné, protože elektrická stimulace zvyšuje lokální průtok krve pod elektrodami. Toto zarudnutí by mělo zmizet do 30 minut nebo méně. Před aplikací FPS by neměly být žádné známky zarudnutí nebo poškození kůže.

Formuláře souhlasu tato rizika a nepohodlí jasně popisují. Pacienti musí vědět, že mají možnost ze studie kdykoli odstoupit. Odstoupení od této studie může být provedeno bez následků. Vyšetřovatelé se také mohou rozhodnout ukončit účast účastníka v této studii, pokud trpí závažnou nežádoucí příhodou, nedodržuje požadavky studie nebo má pocit, že pokračující účast by tuto osobu vystavila většímu riziku, než je uvedeno.

Expozice narážkám na drogy: Rizika a obecná ochrana před rizikem: Expozice narážkám na drogy je běžnou metodou v experimentálních studiích závislosti. Funkční neurozobrazení s MRI (fMRI) s úlohami expozice lékovým podnětům je rutinní metodou k aktivaci a zobrazení neuroobvodů zapojených do touhy po drogách. Existuje více než 300 publikovaných studií indexovaných na webových stránkách Národní lékařské knihovny (www.pubmed.com) s expozicí drogovým podnětům fMRI mezi uživateli drog. Jediným rizikem, které je spojeno s těmito paradigmaty, kromě minimálních rizik spojených s fMRI obecně, je zvýšená úroveň touhy po drogách mezi účastníky. V této studii, stejně jako v jiných studiích v této oblasti, vyšetřovatelé posoudí úroveň bažení po relacích expozice podnětu uvnitř nebo vně skeneru MRI, aby zajistili, že subjekty neopustí centrum s významnou úrovní touhy. Zaměstnanci studie budou poučeni o různých metodách snížení touhy, jako je relaxace, rozptýlení nebo přehodnocení, aby pomohli účastníkům uklidnit jakoukoli potenciální touhu. Po ujištění, že účastníci jsou ve stabilizovaném stavu, budou eskortováni zpět do léčebného programu nebo jiných zařízení s minimálním rizikem přístupu k drogám.

I. Přínos versus riziko V souladu s principem prospěšnosti by měl výzkum udržovat příznivou rovnováhu mezi přínosem a rizikem. Navrhované parametry FPS u pacientů s OUD v tomto protokolu spadají do klasifikace poměru přínosů a rizik třídy II. To znamená, že FPS, jak je zde použito, má potenciální, ale neprokázaný přínos. Vzhledem ke zkušenostem výzkumníků, schválení FDA zařízení tDCS (transkraniální stimulace stejnosměrným proudem) / tACS (stimulace transkraniálním střídavým proudem), které je aktivně uváděno na trh veřejnosti, a zkušenostem jiných laboratoří tDCS/tACS, k dnešnímu dni, tDCS/tACS parametry použité v tomto protokolu jsou bezpečné a představují aplikaci s „minimálním rizikem“.

J. Plán monitorování dat a bezpečnosti Riziko nežádoucích účinků je minimální. Na základě výsledků těchto studií není učiněna žádná medikace, terapeutické rozhodnutí ani zkušební zařízení. Účastníci mohou pociťovat určité nepohodlí, když probírají své symptomy s personálem a dostávají neočekávané informace o diagnóze. Pro účastníky může být obtížné zúčastnit se podrobného hodnocení. Jakékoli neočekávané nežádoucí příhody budou okamžitě hlášeny IRB of Record a administrátorovi Laureate Institute for Brain Research Human Protection na číslo (918) 502-5155 nebo e-mailem na hpa@laureateinstitute.org.

Každému subjektu je přidělen jedinečný identifikátor s kódem. Informace pro každého účastníka jsou zaneseny do předmětové databáze Laureate Institute for Brain Research a je jim automaticky přiděleno číslo LIBR. Kódový klíč, který spojuje jedinečný identifikátor se jmény subjektů, je uchováván v samostatném souboru. Veškerá analýza dat se provádí na datech bez identifikace. Kromě hlavních vyšetřovatelů není nutné, aby ostatní vyšetřovatelé znali osobní identifikační údaje.

Elektronická data budou uchovávána v chráněné a heslem chráněné databázi na zabezpečeném serveru spravovaném LIBR. Vanderbilt University ve spolupráci s konsorciem institucionálních partnerů vyvinula sadu softwarových nástrojů a metodologii pracovních postupů pro elektronický sběr a správu dat z výzkumu a klinických studií. Projekty shromažďování dat REDCap (Research Electronic Data Capture) se spoléhají na důkladný datový slovník specifický pro studii definovaný v iterativním samodokumentačním procesu všemi členy výzkumného týmu s pomocí plánování od pracovníků informačních technologií. Výsledkem iterativního procesu vývoje a testování je dobře naplánovaná strategie sběru dat pro jednotlivé studie. Servery REDCap jsou umístěny v místním datovém centru v Laureate Institute for Brain Research a veškerý webový přenos informací je šifrován. REDCap byl vyvinut speciálně na základě směrnic HIPAA-Security a je doporučen výzkumníkům LIBR jak Úřadem pro ochranu soukromí vyšetřovatelů, tak i Western Institutional Review Board (WIRB). REDCap byl šířen pro místní použití v jiných institucích a v současné době podporuje více než 240 akademických/neziskových partnerů konsorcia na šesti kontinentech a více než 26 000 koncových uživatelů výzkumu (www.project-redcap.org).

Subjekty nebudou uvedeny v žádných zprávách nebo publikacích. Pokud PI opustí LIBR a mezi LIBR a novou institucí PI bude uzavřena dohoda o přenosu dat, aby studie mohla pokračovat.

Informace o studii budou zpřístupněny subjektům, jakmile bude provedena dostatečná analýza dat, aby bylo možné učinit rozumné souhrnné závěry. Výzkumníci mohou sdílet obecné charakteristiky studie (kolik lidí bylo přijato, věk, primární porucha atd.) na začátku procesu, ale výzkumníci nesdílí výsledky studie se subjekty, dokud se kvalita dat neblíží úrovni publikace.

K. DŮVĚRNOST Záznamy o účasti účastníka v této studii budou považovány za důvěrné s výjimkou případů, kdy je zveřejnění vyžadováno zákonem nebo jak je popsáno v dokumentu o informovaném souhlasu (v části „Důvěrnost“). Výzkumníci vynaloží veškeré úsilí, aby minimalizovali riziko porušení důvěrnosti a od NIH bude získáno osvědčení o důvěrnosti, aby byl subjekt dále chráněn. Lékař studie, sponzor nebo osoby pracující jménem sponzora a za určitých okolností Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států (FDA) a WIRB budou moci nahlížet a kopírovat důvěrné záznamy související se studií, které identifikují subjekt jménem. . Proto nelze zaručit absolutní důvěrnost. Pokud budou výsledky této studie zveřejněny nebo prezentovány na setkáních, nebude předmět identifikován. Papírové kopie souhlasů, screeningové formuláře, formulář pro ochranu soukromí výzkumu a jakékoli další formuláře, výsledky testování nebo dokumenty obsahující osobně identifikovatelné informace (PII) budou uloženy v zabezpečené místnosti pro lékařské záznamy nebo elektronicky s přístupem povoleným pouze oprávněným pracovníkům.

PI studie, sponzor nebo osoby pracující jménem sponzora a za určitých okolností Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Institutional Review Board (IRB) budou moci nahlížet a kopírovat důvěrné záznamy související se studií. které identifikují subjekt jménem. Proto nelze zaručit absolutní důvěrnost. Pokud budou výsledky této studie zveřejněny nebo prezentovány na setkáních, nebude předmět identifikován.

Elektronické kopie souhlasů, kontrolních formulářů a jakýchkoli dalších formulářů, výsledků testování nebo dokumentů obsahujících osobní údaje (PII) budou uloženy v elektronické databázi chráněné heslem s přístupem povoleným pouze oprávněným pracovníkům.