Sincronização frontoparietal para modular o desejo por drogas no transtorno do uso de opioides (FPS_Opioid)

Um plano de fundo:

O transtorno de uso de opioides (OUD) está entre os transtornos de uso de substâncias (SUDs) mais caros e mortais nos EUA e no mundo. Os opioides (incluindo opioides prescritos, heroína e fentanil) estiveram envolvidos em mais de 42.000 mortes em 2016 nos EUA, mais do que em qualquer ano registrado e representando mais mortes do que devido a acidentes rodoviários e violência armada juntos1. Mais de 4,3 milhões de americanos estão envolvidos no uso não médico de opioides prescritos todos os meses e 4,8 milhões de pessoas usaram heroína em algum momento de suas vidas. A cada ano desde 2002, o uso de heroína no último mês, o uso de heroína no último ano e o transtorno do uso de heroína aumentaram entre os 18-25 anos de idade. Entre os novos usuários de heroína, aproximadamente três em cada quatro relataram o uso de opioides prescritos antes de usar heroína. As opções de tratamento disponíveis para OUD são limitadas e a eficácia a longo prazo para retornar a uma vida normal é muito baixa. Durante as últimas duas décadas, os avanços na pesquisa em neurociência humana forneceram uma nova esperança para direcionar os processos neurocognitivos subjacentes aos vícios de drogas, incluindo OUD, para introduzir novas intervenções terapêuticas. Na realidade, porém, a neurociência desempenhou um papel mínimo, se é que teve algum, na mudança das práticas clínicas para OUD, até agora.

Embora o DSM V tenha adicionado o "desejo de drogas" como um critério para SUDs, ele é conhecido como um processo central na dependência de drogas e no vício por muitos anos. A exposição a estímulos relacionados à droga para induzir a dependência de drogas, denominada "Cue Induction Craving" ou "CIC", é um dos principais paradigmas utilizados para estudar o fenômeno da fissura por drogas2. Existem muitos estudos que demonstraram que o CIC é um constructo central válido para o uso continuado de drogas e recaídas. Portanto, a redução do CIC é agora um dos principais alvos para melhorar a recuperação do uso de substâncias2. Diferentes áreas e redes cerebrais estão envolvidas no CIC. Em particular, acredita-se que a modulação de cima para baixo pelas áreas frontoparietais envolvidas na rede de controle executivo (ECN), incluindo o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e o córtex parietal inferior (IPC), sobre áreas subcorticais, como o estriado ventral (VSt) e a amígdala, ser o processo crítico subjacente ao CIC. A falha da modulação de cima para baixo por ECN em relação a outras redes de grande escala é relatada como um preditor de recaída entre usuários de cocaína e heroína. Além disso, a melhora na regulação de cima para baixo do ECN foi relatada em ensaios com medicamentos que reduzem o desejo por drogas3. Isso está de acordo com as evidências atuais de modelos animais para o papel central da rede frontoparietal na atenção de cima para baixo e no controle executivo. É frequentemente relatado que a coerência na banda theta (4-8 Hz) dentro da rede frontoparietal desempenha um papel central nas funções executivas, incluindo memória de trabalho e controle cognitivo. Há um crescente corpo de evidências de que a estimulação transcraniana por corrente alternada (tACS) pode aumentar essa coerência, envolver a conectividade ECN e melhorar sua função. tACS é uma tecnologia baseada em dispositivo empregada para alterar as oscilações corticais aplicando uma corrente alternada muito fraca (0,1 a 2mAmp) sobre o crânio. Estudos in vivo mostram que o tACS pode modular os ritmos neurais em andamento, alterando o tempo de pico e as taxas de disparo em direção à frequência de estimulação (sincronização externa)4. Enquanto isso, é fortemente proposto que a oscilação sincronizada desempenhe o papel principal na comunicação e conexão entre nós dentro de uma rede5. Com base nesse histórico, há esperança de que o tACS multisite (mtACS), com corrente sincronizada entregue aos sites (nós da rede), possa oferecer o potencial de melhorar a conectividade entre os nós dessas redes de grande escala. A Sincronização FrontoParietal (FPS), definida como um sítio duplo, DLPFC e IPC, tACS ambos com corrente elétrica oscilatória em fase (sincrônica), mais frequentemente nas bandas teta ou alfa, tem recebido atenção especial entre outros métodos mtACS. O objetivo do FPS é melhorar a conectividade ECN e melhorar funções como memória de trabalho6-8 e controle de atenção9. A maioria dos estudos tACS explorou os efeitos online da sincronização. No entanto, evidências recentes do efeito de arrastamento de longa duração do tACS após o término da estimulação (efeito offline) aumentaram o potencial para aplicações clínicas significativas. No entanto, não há estudos fMRI publicados até o momento (dezembro de 2018) que tenham como objetivo delinear como o FPS pode modular o controle regulatório ECN de cima para baixo sobre a amígdala e o corpo estriado ventral. O objetivo geral da pesquisa proposta é, portanto, determinar se o FPS pode amplificar a modulação descendente de ECN sobre áreas subcorticais-límbicas (VSt e amígdala) durante CIC entre pessoas com OUD. Além disso, os pesquisadores explorarão se a conectividade entre essas áreas antes do FPS, juntamente com outros fatores clínicos e comportamentais, pode prever diferenças interindividuais na resposta subjetiva ao FPS no CIC. Esta linha de pesquisa fornecerá um pano de fundo mecanicista para usar tACS dependente de contexto para melhorar o controle cognitivo no desejo de drogas para melhorar os resultados do tratamento de dependência de drogas a longo prazo.

B. Significado:

Este estudo combina uma intervenção ativa com avaliações comportamentais e de neuroimagem em pessoas que sofrem de OUD, uma população-alvo nos EUA com ampla necessidade de novas opções de tratamento. O tACS envolve tecnologia simples e de baixo custo, sem efeitos colaterais significativos, que é amplamente escalável como uma ferramenta terapêutica não invasiva em potencial para ajudar as pessoas durante a recuperação do vício. Os resultados ajudarão a fornecer um mecanismo de como as intervenções de corrente elétrica transcraniana podem afetar os processos neurocognitivos envolvidos na dependência de drogas com o objetivo de longo prazo de melhorar os resultados do tratamento.

C. Inovação:

Pela primeira vez, os pesquisadores serão capazes de delinear os substratos neurais mecanísticos que são importantes para a eficácia do FPS para OUD usando métodos de neuroimagem funcional baseados em tarefas e em estado de repouso. Além disso, usando uma abordagem de diferenças individuais, os pesquisadores serão capazes de identificar biomarcadores prognósticos para a eficácia do FPS entre indivíduos com OUD, avançando no campo em direção à medicina de dependência de precisão.

D. Objetivos Específicos:

1. Para determinar se o FPS altera a tarefa ECN (DLPFC e IPC) e límbica (VSt e amígdala) (CIC) e a conectividade do estado de repouso (resposta neural ao FPS) no OUD
2. Para determinar se o FPS altera o auto-relato subjetivo de desejo (resposta subjetiva ao FPS)
3. Explorar se a conectividade ECN-límbica pré-FPS prevê resposta neural e/ou subjetiva ao FPS
4. Explorar qual das medidas (a) subjetivas, (b) clínicas, (c) comportamentais, (d) estruturais ou (e) dos circuitos neurais preveem a resposta neural e/ou subjetiva ao FPS

E. Desenho e Métodos de Pesquisa:

Este é um estudo experimental de um FPS de sessão única em indivíduos do sexo masculino medicamente saudáveis ​​com transtorno de uso de opioides (OUD). Os indivíduos serão rastreados e inscritos em centros de tratamento baseados em abstinência residencial (como o Centro de Tratamento de Dependência 12 e 12) ou programas de internação (como Clínica e Hospital Psiquiátrico Laureate). Os efeitos do FPS no desejo por drogas serão avaliados por questionários e estado de repouso e fMRI baseada em tarefas.

Triagem: O protocolo principal de uso de substâncias (protocolo LIBR nº 2018-012, PI: Martin Paulus), que inclui avaliação de linha de base em vários níveis, será usado para rastrear possíveis indivíduos em programas de tratamento de dependência em Tulsa (ou seja, 12 e 12, LPCH e etc). Os participantes que concluírem esse protocolo e atenderem aos critérios do estudo atual serão convidados a participar. 12 & 12 é líder nos campos de tratamento e recuperação de abuso e dependência de substâncias e a maior instalação sem fins lucrativos de tratamento de dependência em uma área de quatro estados, oferecendo serviços de tratamento residencial e ambulatorial para abuso de substâncias e condições concomitantes (aqueles com problema de saúde mental, bem como um diagnóstico de dependência). Está localizado a menos de 6,4 km do Laureate Institute for Brain Research. A Clínica e Hospital Psiquiátrico Laureate (LPCH) é basicamente anexada à LIBR e oferece serviços de tratamento para pacientes internados e ambulatoriais para dependência de drogas. Todos os indivíduos em potencial serão apresentados pela equipe clínica nos programas de tratamento e, em seguida, serão examinados pela equipe de estudo treinada ou pelo PI para determinar se atendem a algum critério de exclusão, como qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que impeça o uso de tACS e ou fMRI. Os indivíduos serão examinados quanto a distúrbios psiquiátricos pela equipe treinada com a Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional.

Consentimento: O objetivo, o conteúdo, a duração e os riscos e benefícios esperados do estudo serão analisados ​​com cada participante em potencial pela equipe treinada do estudo. Se eles passarem na entrevista de triagem, o consentimento por escrito também será obtido antes que os indivíduos possam participar de qualquer parte do estudo. O formulário de consentimento real será entregue ao participante em potencial por correio, e-mail ou pessoalmente, dependendo de sua preferência. Os sujeitos serão encorajados a serem abertos com o investigador e/ou equipe sobre quaisquer dúvidas ou preocupações que tenham antes, durante ou depois do estudo.

Inscrição: Sessenta indivíduos com OUD serão recrutados de programas de tratamento residencial ou hospitalar em Tulsa em suas primeiras semanas de abstinência após serem medicamente estabilizados. Os participantes passarão por triagem e avaliações iniciais usando auto-relato e avaliações clínicas. Os participantes elegíveis serão alocados para os braços de estimulação ativa ou simulada. Os participantes no braço ativo receberão 20 minutos FPS no ECN direito. O ECN certo é selecionado porque sua contribuição é dominante entre pessoas com SUD 10. Além disso, foi relatado que o FPS certo tem efeitos mais pronunciados nas funções executivas. Estado de repouso (rs) e fMRI baseada em tarefas (exposição pictórica a estímulos opioides, projetada em bloco) e EEG (eletroencefalografia) serão feitos imediatamente antes e depois do FPS ativo ou simulado. O desejo por drogas será avaliado com um único item 0-100 VAS (escala visual analógica) em vários pontos de tempo antes e depois da imagem e FPS. A resposta subjetiva e neural à exposição à droga em áreas corticais pré-frontais e áreas subcorticais-límbicas (desejo>ativações neutras) e sua conectividade durante o estado de repouso serão avaliadas antes e depois do FPS com contrastes feitos entre estimulação ativa e simulada com um modelo de efeitos aleatórios.

F. Hipóteses e Métodos Estatísticos O processamento básico da imagem será feito com o pacote de software AFNI. As análises em nível de assunto em dados de fMRI baseados em rs e em tarefas gerarão escores z de conectividade funcional e mapas beta, respectivamente, para análises em nível de grupo.

Para a medida de resultado primário e a primeira medida de resultado secundário, o relatório subjetivo e a resposta neural à exposição a estímulos de drogas em áreas corticais pré-frontais e áreas subcorticais-límbicas (Fig 1) e sua conectividade durante o estado de repouso serão avaliados antes e depois do FPS com contrastes feitos entre estimulação ativa e simulada com efeito aleatório. Mapas beta serão usados ​​para avaliar a reatividade a drogas em regiões de interesse (ROIs) por modelos de efeitos mistos (AFNI 3dMEMA); comparações múltiplas serão corrigidas pela taxa de descoberta falsa (FDR) ou limites de nível de cluster (AFNI 3dClustSim). Os investigadores levantam a hipótese de que o FPS reduz significativamente os relatos subjetivos de desejo, aumenta as ativações nas áreas corticais pré-frontais e na ínsula, diminui as ativações no estriado ventral e na amígdala e aumenta a conectividade de cima para baixo entre as áreas corticais e subcorticais nas ROIs.

Para as outras medidas de resultados secundários, os investigadores usarão um modelo de regressão linear para identificar os fatores que contribuem para a resposta ao FPS no braço ativo. Os investigadores levantam a hipótese de que uma conectividade top-down de linha de base mais alta terá um efeito significativo nos efeitos de FPS mais altos na redução de ativações nas áreas subcorticais. Os pesquisadores também levantaram a hipótese de que uma intensidade de corrente mais alta nas áreas corticais teria efeitos positivos significativos nas respostas subjetivas e neurais ao FPS.

Para as medidas de resultado exploratório, um modelo de regressão regularizado exploratório (rede elástica) será empregado para definir os principais fatores prognósticos para resposta ao FPS no braço ativo do estudo. Este modelo será validado com validação cruzada de exclusão única dentro deste conjunto de dados e será validado com conjuntos de dados de teste subsequentes em estudos futuros.

O tamanho de amostra proposto de 30 participantes por braço fornecerá 80% de poder para detectar um tamanho de efeito (d de Cohen) de 0,74 para mudanças na reatividade à sugestão de drogas entre braços em um nível de significância bilateral de 0,05 em um teste t de duas amostras .

G. Gênero/minoria/inclusão pediátrica para pesquisa Os investigadores incluirão participantes do sexo masculino com 18 anos ou mais. As mulheres não serão incluídas neste estudo preliminar para controlar os efeitos das alterações hormonais na plasticidade cerebral induzida pelo FPS. Os indivíduos serão recrutados sem qualquer predileção por quaisquer grupos raciais ou étnicos.

H. Riscos do assunto

Avaliações: Riscos e proteções gerais contra riscos: O principal risco para os participantes é que as avaliações com autorrelatos, entrevistas e tarefas cognitivas levam tempo. As avaliações usadas neste estudo são as mesmas usadas em diferentes estudos do Laureate Institute for Brain Research. Algumas pessoas podem achar algumas das perguntas muito pessoais, mas os sujeitos sempre têm a opção de não responder a nenhuma pergunta.

FPS: Riscos e proteções gerais contra riscos: Os participantes serão totalmente informados sobre os riscos e desconfortos previsíveis associados à participação neste estudo.

1. Dores de cabeça/coceira/parestesia. Dores de cabeça, coceira e parestesia são geralmente muito leves com FPS e são limitadas à duração real do tratamento. Uma vez que os nervos da pele se habituam à estimulação elétrica rapidamente, a maioria dos indivíduos não percebe a estimulação após o primeiro 1 minuto. Isso é o que permite que a estimulação simulada seja efetivamente mascarada. A cefaléia mais persistente pode ser tratada com paracetamol ou ibuprofeno. A gama de intensidades de estimulação para estudos humanos de FPS é geralmente 1-2mAmps como os investigadores fazem neste estudo.
2. Irritação na pele. A vermelhidão da pele é comum nos estudos de FPS porque a estimulação elétrica aumenta o fluxo sanguíneo local sob os eletrodos. Essa vermelhidão deve se dissipar em 30 minutos ou menos. Não deve haver evidência de vermelhidão ou ruptura da pele antes da aplicação do FPS.

Os formulários de consentimento descrevem claramente esses riscos e desconfortos. Os pacientes devem saber que têm a opção de desistir do estudo a qualquer momento. A retirada deste estudo pode ser feita sem consequências. Os investigadores também podem optar por encerrar um participante deste estudo, se ele sofrer um evento adverso grave, não seguir os requisitos do estudo ou sentir que a continuação da participação colocaria a pessoa em risco maior do que o indicado.

Exposição a estímulos de drogas: Riscos e proteções gerais contra riscos: A exposição a estímulos de drogas é um método convencional em estudos experimentais de dependência. A neuroimagem funcional com ressonância magnética (fMRI) com tarefas de exposição a estímulos de drogas é um método de rotina para ativar e retratar os neurocircuitos envolvidos no desejo por drogas. Existem mais de 300 estudos publicados indexados no site da National Library of Medicine (www.pubmed.com) com fMRI de exposição a pistas de drogas entre usuários de drogas. O único risco associado a esses paradigmas, além dos riscos mínimos associados à fMRI em geral, é o aumento do nível de desejo por drogas entre os participantes. Neste estudo, como em outros estudos na área, os investigadores avaliarão o nível de desejo após as sessões de exposição aos estímulos dentro ou fora do scanner de ressonância magnética para garantir que os indivíduos não saiam do centro com um nível significativo de desejo. Diferentes métodos de redução do desejo, como relaxamento, distração ou reavaliação, serão instruídos à equipe do estudo para ajudar os participantes a acalmar qualquer desejo potencial. Após a garantia de que os participantes estão em condição estável, eles serão conduzidos de volta ao programa de tratamento ou outras instalações com risco mínimo de acesso a medicamentos.

I. Benefícios versus Risco De acordo com o princípio da beneficência, a pesquisa deve manter um balanço favorável de benefício e risco. Os parâmetros de FPS propostos em pacientes com OUD neste protocolo se enquadram em uma classificação de Classe II de relação risco-benefício. Ou seja, o FPS, conforme usado aqui, é um benefício potencial, mas não comprovado. Dada a experiência dos investigadores, a aprovação do FDA de um dispositivo tDCS (estimulação transcraniana por corrente contínua) /tACS (estimulação transcraniana por corrente alternada) que é ativamente comercializado para o público e a experiência de outros laboratórios tDCS/tACS, até o momento, o tDCS/tACS os parâmetros usados ​​neste protocolo são seguros e constituem uma aplicação de 'risco mínimo'.

J. Plano de Monitoramento de Dados e Segurança O risco de eventos adversos é mínimo. Nenhum medicamento, decisão terapêutica ou dispositivo de investigação é feito com base nos resultados desses estudos. Os participantes podem sentir algum desconforto ao discutir seus sintomas com a equipe e receber informações imprevistas sobre o diagnóstico. Os participantes podem achar difícil participar de avaliações detalhadas. Quaisquer eventos adversos imprevistos serão relatados imediatamente ao IRB de registro e ao Administrador de Proteção Humana do Laureate Institute for Brain Research em (918) 502-5155 ou por e-mail em hpa@laureateinstitute.org.

Cada assunto recebe um identificador único com um código. As informações de cada participante são inseridas no banco de dados do Laureate Institute for Brain Research e eles recebem automaticamente um número LIBR. A chave de código que vincula o identificador único aos nomes dos sujeitos é mantida em um arquivo separado. Toda a análise de dados é realizada em dados não identificados. Além dos investigadores principais, não há necessidade de que as informações de identificação pessoal sejam conhecidas por outros investigadores.

Os dados eletrônicos serão mantidos em um banco de dados protegido por firewall e senha em um servidor seguro gerenciado pela LIBR. A Vanderbilt University, com a colaboração de um consórcio de parceiros institucionais, desenvolveu um conjunto de ferramentas de software e metodologia de fluxo de trabalho para coleta e gerenciamento eletrônico de dados de pesquisas e ensaios clínicos. Os projetos de coleta de dados REDCap (Captura Eletrônica de Dados de Pesquisa) contam com um dicionário de dados específico do estudo completo definido em um processo iterativo de autodocumentação por todos os membros da equipe de pesquisa com assistência de planejamento da equipe de tecnologia da informação. O desenvolvimento iterativo e o processo de teste resultam em uma estratégia de coleta de dados bem planejada para estudos individuais. Os servidores REDCap estão alojados em um centro de dados local no Laureate Institute for Brain Research e todas as transmissões de informações baseadas na web são criptografadas. O REDCap foi desenvolvido especificamente em torno das diretrizes de segurança da HIPAA e é recomendado aos pesquisadores da LIBR tanto pelo Privacy Office dos investigadores quanto pelo Western Institutional Review Board (WIRB). O REDCap foi disseminado para uso local em outras instituições e atualmente oferece suporte a mais de 240 parceiros de consórcio acadêmico/sem fins lucrativos em seis continentes e mais de 26.000 usuários finais de pesquisa (www.project-redcap.org).

Os assuntos não serão identificados em nenhum relatório ou publicação. Se o PI deixar a LIBR, será feito um acordo entre a LIBR e a nova instituição de PI para transferir os dados para que o estudo possa continuar.

As informações do estudo serão disponibilizadas aos participantes quando houver análise de dados suficiente para tirar conclusões agregadas razoáveis. Os investigadores podem compartilhar as características gerais do estudo (quantas pessoas foram recrutadas, idade, distúrbio primário, etc.) no início do processo, mas os investigadores não compartilham os resultados do estudo com os participantes até que a qualidade dos dados esteja próxima do nível de publicação.

K. CONFIDENCIALIDADE Os registros da participação do participante neste estudo serão mantidos confidenciais, exceto quando a divulgação for exigida por lei ou conforme descrito no documento de consentimento informado (em "Confidencialidade"). Os pesquisadores farão todos os esforços para minimizar o risco de quebra de confidencialidade e um Certificado de Confidencialidade será obtido do NIH para proteger ainda mais o sujeito. O médico do estudo, o patrocinador ou pessoas que trabalham em nome do patrocinador e, sob certas circunstâncias, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) e o WIRB poderão inspecionar e copiar registros confidenciais relacionados ao estudo que identificam o sujeito pelo nome . Portanto, a confidencialidade absoluta não pode ser garantida. Caso os resultados deste estudo sejam publicados ou apresentados em reuniões, o sujeito não será identificado. Cópias em papel de consentimentos, formulários de triagem, o Formulário de Privacidade de Pesquisa e quaisquer outros formulários, resultados de testes ou papéis contendo Informações Pessoais Identificáveis ​​(PII) serão armazenados em uma sala de registros médicos segura ou eletronicamente com acesso concedido apenas a pessoal autorizado.

Os PIs do estudo, o patrocinador ou pessoas que trabalham em nome do patrocinador e, sob certas circunstâncias, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) e o Conselho de Revisão Institucional (IRB) poderão inspecionar e copiar registros confidenciais relacionados ao estudo que identificam o sujeito pelo nome. Portanto, a confidencialidade absoluta não pode ser garantida. Caso os resultados deste estudo sejam publicados ou apresentados em reuniões, o sujeito não será identificado.

Cópias eletrônicas de consentimentos, formulários de triagem e quaisquer outros formulários, resultados de testes ou documentos contendo informações de identificação pessoal (PII) serão armazenados em um banco de dados eletrônico protegido por senha com acesso concedido apenas a pessoal autorizado.