Frontoparietal synkronisering for at modulere lægemiddeltrang ved opioidbrugsforstyrrelser (FPS_Opioid)

A. Baggrund:

Opioidbrugsforstyrrelse (OUD) er blandt de dyreste og mest dødbringende stofbrugsforstyrrelser (SUD'er) i USA og på verdensplan. Opioider (herunder receptpligtige opioider, heroin og fentanyl) var involveret i mere end 42.000 dødsfald i 2016 i USA, mere end noget år tidligere og tegner sig for flere dødsfald end på grund af trafikulykker og våbenvold tilsammen1. Over 4,3 millioner amerikanere engageret i ikke-medicinsk brug af receptpligtige opioider hver måned, og 4,8 millioner mennesker har brugt heroin på et tidspunkt i deres liv. Fra hvert år siden 2002 er heroinforbruget, det seneste års heroinbrug og heroinbrugsforstyrrelsen den seneste måned steget blandt 18-25-årige. Blandt nye heroinbrugere rapporterede cirka tre ud af fire at have brugt receptpligtige opioider før brug af heroin. Tilgængelige behandlingsmuligheder for OUD er begrænsede, og den langsigtede effekt for at vende tilbage til et normalt liv er meget lav. I løbet af de sidste to årtier har fremskridt inden for human neurovidenskabsforskning givet nyt håb for at målrette neurokognitive processer, der ligger til grund for stofmisbrug, herunder OUD, for at introducere nye terapeutiske interventioner. I virkeligheden har neurovidenskab dog spillet en meget minimal rolle, hvis nogen, i at ændre klinisk praksis for OUD, indtil nu.

Selvom DSM V har tilføjet "drug craving" som et kriterium for SUD'er, har det været velkendt som en kerneproces i stofafhængighed og afhængighed i mange år. Eksponering for lægemiddelrelaterede signaler for at inducere trang til stoffer, som kaldes "Cue Induced Craving" eller "CIC", er et af de vigtigste paradigmer, der bruges til at studere fænomenet med craving2. Der er mange undersøgelser, der har vist, at CIC er en gyldig kernekonstruktion for fortsat stofbrug og tilbagefald. Derfor er reduktion af CIC nu et af hovedmålene for at forbedre genindvindingen af ​​stofbrug2. Forskellige hjerneområder og netværk er involveret i CIC. Specielt menes top-down-modulation af frontoparietale områder involveret i det udøvende kontrolnetværk (ECN), herunder dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC) og inferior parietal cortex (IPC), over subkortikale områder såsom ventral striatum (VSt) og amygdala, at være den kritiske proces, der ligger til grund for CIC. Fejl ved top-down-modulation fra ECN i forhold til andre store netværk er rapporteret at være en forudsigelse for tilbagefald blandt både kokain- og heroinbrugere. Desuden er der rapporteret forbedringer i ECN top-down regulering i forsøg med medicin, der reducerer trangen til lægemidler3. Dette er i overensstemmelse med aktuelle beviser fra dyremodeller for den centrale rolle af frontoparietal netværk i top-down opmærksomhed og udøvende kontrol. Det er ofte rapporteret, at sammenhæng i theta-båndet (4-8 Hz) inden for det frontoparietale netværk spiller en central rolle i eksekutive funktioner, herunder arbejdshukommelse og kognitiv kontrol. Der er en voksende mængde beviser for, at transkraniel vekselstrømsstimulering (tACS) kan øge denne sammenhæng, medtvinge ECN-forbindelse og forbedre dens funktion. tACS er en enhedsbaseret teknologi, der bruges til at ændre kortikale svingninger ved at påføre en meget svag (0,1 til 2mAmp) vekselstrøm over kraniet. In vivo undersøgelser viser, at tACS kan modulere igangværende neurale rytmer ved at flytte spike timing og affyringshastigheder mod stimuleringsfrekvensen (ekstern synkronisering)4. I mellemtiden foreslås det kraftigt, at synkroniseret oscillation spiller hovedrollen i kommunikation og forbindelse mellem noder i et netværk5. Baseret på denne baggrund er der håb om, at multisite tACS (mtACS), med synkroniseret strøm leveret til stederne (netværksknudepunkter), kan tilbyde potentiale til at forbedre forbindelsen mellem noder i disse storskala netværk. FrontoParietal Synchronization (FPS), defineret som et dobbeltsted, DLPFC og IPC, tACS begge med in-fase (synkron) oscillerende elektrisk strøm, hyppigere i theta- eller alfa-båndene, har fået særlig opmærksomhed blandt andre mtACS-metoder. Målet med FPS er at forbedre ECN-forbindelse og forbedre funktioner som arbejdshukommelse6-8 og opmærksomhedskontrol9. De fleste tACS-undersøgelser har undersøgt online-effekterne af synkronisering. Nylige beviser for den langvarige medbringende effekt af tACS efter ophør af stimulering (offline-effekt) har imidlertid øget potentialet for meningsfulde kliniske anvendelser. Ikke desto mindre er der ingen publicerede fMRI-undersøgelser til dato (dec. 2018), der har haft til formål at afgrænse, hvordan FPS kan modulere top-down ECN regulatorisk kontrol over amygdala og ventral striatum. Det overordnede formål med den foreslåede forskning er således at afgøre, om FPS kan forstærke top-down modulering af ECN over subkortikale-limbiske områder (VSt og Amygdala) under CIC blandt personer med OUD. Endvidere vil efterforskerne undersøge, om forbindelse mellem disse områder før FPS sammen med andre kliniske og adfærdsmæssige faktorer kan forudsige interindividuelle forskelle i subjektiv respons på FPS i CIC. Denne forskningslinje vil give en mekanistisk baggrund for at bruge kontekstafhængig tACS til at forbedre kognitiv kontrol i stoftrang for at forbedre langsigtede behandlingsresultater for stofmisbrug.

B. Betydning:

Denne undersøgelse kombinerer en aktiv intervention med adfærds- og neuroimaging vurderinger hos mennesker, der lider af OUD, en målgruppe i USA med omfattende behov for nye behandlingsmuligheder. tACS involverer enkel og billig teknologi uden væsentlige bivirkninger, der stort set er skalerbar som et potentielt ikke-invasivt terapeutisk værktøj til at hjælpe mennesker under afhængighedsopsving. Resultater vil hjælpe med at give en mekanisme for, hvordan transkranielle elektriske strøminterventioner kan påvirke neurokognitive processer involveret i stofmisbrug med det langsigtede mål at forbedre behandlingsresultater.

C. Innovation:

For første gang vil efterforskerne være i stand til at afgrænse de mekanistiske neurale substrater, der er vigtige for effektiviteten af ​​FPS til OUD ved hjælp af både opgavebaserede og hviletilstands funktionelle neuroimagingmetoder. Ved at bruge en tilgang til individuelle forskelle vil efterforskerne desuden være i stand til at identificere prognostiske biomarkører for effektiviteten af ​​FPS blandt individer med OUD, hvilket fremmer feltet mod præcis afhængighedsmedicin.

D. Specifikke mål:

1. For at bestemme, om FPS ændrer ECN (DLPFC og IPC) og limbisk (VSt og Amygdala) opgave (CIC) og hviletilstandsforbindelse (neural respons på FPS) i OUD
2. For at afgøre, om FPS ændrer subjektiv selvrapportering af trang (subjektiv respons på FPS)
3. At undersøge, om pre-FPS ECN-limbisk forbindelse forudsiger neural og/eller subjektiv respons på FPS
4. At udforske hvilke af (a) subjektive, (b) kliniske, (c) adfærdsmæssige, (d) strukturelle eller (e) neurale kredsløb, der måler, der forudsiger neural og/eller subjektiv respons på FPS

E. Forskningsdesign og -metoder:

Dette er en eksperimentel undersøgelse af en enkelt session FPS i medicinsk raske mandlige individer med opioidbrugsforstyrrelse (OUD). Forsøgspersoner vil blive screenet og indskrevet fra beboelsesabstinensbaserede behandlingscentre (som 12&12 Addiction Treatment Center) eller indlagte programmer (som Laureate Psykiatrisk Klinik og Hospital). Effekter af FPS på lægemiddeltrang vil blive vurderet ved både spørgeskemaer og hviletilstand og opgavebaseret fMRI.

Screening: Stofbrugskerneprotokollen (LIBR-protokol #2018-012, PI: Martin Paulus), som inkluderer baselinevurdering på flere niveauer, vil blive brugt til at screene potentielle forsøgspersoner ved afhængighedsbehandlingsprogrammer i Tulsa (dvs. 12 & 12, LPCH og etc.). Deltagere, der udfylder denne protokol og opfylder kriterierne for den aktuelle undersøgelse, vil blive inviteret til at deltage. 12 & 12 er førende inden for stofmisbrugs- og afhængighedsbehandling og -genopretning og den største non-profit afhængighedsbehandlingsfacilitet i et firestatsområde, der tilbyder bolig- og ambulante behandlingstjenester for både stofmisbrug og samtidige tilstande (dem med en psykiske problemer samt en afhængighedsdiagnose). Det ligger mindre end 6 km fra Laureate Institute for Brain Research. Laureate Psychiatric Clinic and Hospital (LPCH) er som udgangspunkt tilknyttet LIBR og tilbyder både døgnbehandling og ambulant behandling af stofmisbrug. Alle potentielle forsøgspersoner vil blive introduceret af det kliniske team ved behandlingsprogrammerne og derefter blive screenet af det uddannede undersøgelsespersonale eller PI for at afgøre, om de opfylder nogen udelukkelseskriterier, såsom enhver større medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der ville udelukke brugen af ​​tACS og eller fMRI. Forsøgspersoner vil blive screenet for psykiatriske lidelser af det uddannede personale med Mini International Neuropsykiatrisk Interview.

Samtykke: Formålet, indholdet, varigheden og de forventede risici og fordele ved undersøgelsen vil blive gennemgået med hvert potentielt emne af det uddannede undersøgelsespersonale. Hvis de består screeningsinterviewet, vil der også blive indhentet skriftligt samtykke, før forsøgspersoner kan deltage i nogen del af undersøgelsen. Den faktiske samtykkeformular vil enten blive givet til den potentielle deltager via mail, e-mail eller personligt, afhængigt af deres præference. Forsøgspersoner vil blive opfordret til at være åbne over for investigator og/eller personale om spørgsmål eller bekymringer, de har enten før, under eller efter undersøgelsen.

Tilmelding: Tres forsøgspersoner med OUD vil blive rekrutteret fra behandlingsprogrammer for afhængighed i hjemmet eller indlagte patienter i Tulsa i deres første ugers afholdenhed efter at være blevet medicinsk stabiliseret. Deltagerne vil gennemgå screening og baseline vurderinger ved hjælp af selvrapportering og kliniske vurderinger. Kvalificerede deltagere vil blive tildelt enten aktive eller falske stimuleringsarme. Deltagere i den aktive arm vil modtage 20 minutters FPS på højre ECN. Det rigtige ECN vælges, da dets bidrag er dominerende blandt personer med SUD 10. Desuden er højre FPS blevet rapporteret at have mere udtalte effekter på udøvende funktioner. Hviletilstand (rs) og opgavebaseret fMRI (pictorial opioid cue eksponering, blokdesignet) og EEG (elektroencefalografi) vil blive udført umiddelbart før og efter aktiv eller sham FPS. Narkotikatrang vil blive vurderet med et enkelt emne 0-100 VAS (visuel analog skala) spørgsmål på flere tidspunkter før og efter billeddannelse og FPS. Subjektiv og neural respons på lægemiddel-cue-eksponering i præfrontale kortikale områder og subkortikale-limbiske områder (trang>neutrale aktiveringer) og deres forbindelse under hviletilstand vil blive vurderet før og efter FPS med kontraster mellem aktiv og sham-stimulering med en tilfældig effektmodel.

F. Hypoteser og statistiske metoder Den grundlæggende billedbehandling vil blive udført med AFNI-softwarepakken. Analyser på emneniveau på rs- og opgavebaserede fMRI-data vil generere henholdsvis z-scores og beta-kort for funktionelle tilslutningsmuligheder til analyse på gruppeniveau.

For det primære udfaldsmål og det første sekundære udfaldsmål vil subjektiv rapport og neural respons på lægemiddel-cue-eksponering i præfrontale kortikale områder og subkortikale-limbiske områder (fig. 1) og deres forbindelse under hviletilstand blive vurderet før og efter FPS med kontraster mellem aktiv og falsk stimulering med tilfældig effekt. Beta-kort vil blive brugt til at evaluere drug-cue-reaktivitet i regioner af interesse (ROI'er) ved hjælp af mixed-effects-modeller (AFNI 3dMEMA); flere sammenligninger vil blive korrigeret af falsk-opdagelseshastighed (FDR) eller klyngeniveau-tærskler (AFNI 3dClustSim). Forskerne antager, at FPS signifikant reducerer subjektive rapporter om trang, øger aktiveringer i de præfrontale kortikale områder og insula, reducerer aktiveringer i ventrale striatum og amygdala og øger top-down forbindelse mellem kortikale og subkortikale områder inden for ROI'er.

For de andre sekundære resultatmål vil efterforskerne bruge en lineær regressionsmodel til at identificere faktorer, der bidrager til respons på FPS i den aktive arm. Efterforskerne antager, at højere baseline top-down-forbindelse vil have en signifikant effekt på de højere FPS-effekter ved at reducere aktiveringer i de subkortikale områder. Forskerne antager også, at højere strømintensitet i de kortikale områder ville have betydelige positive effekter på både subjektive og neurale reaktioner på FPS.

For de eksplorative udfaldsmål vil en eksplorativ regulariseret regressionsmodel (elastisk net) blive anvendt til at definere vigtige prognostiske faktorer for respons på FPS i den aktive arm af undersøgelsen. Denne model vil blive valideret med one-leave-out krydsvalidering inden for dette datasæt og vil blive valideret med efterfølgende testdatasæt i fremtidige undersøgelser.

Den foreslåede prøvestørrelse på 30 deltagere pr. arm vil give 80 % kraft til at detektere en effektstørrelse (Cohens d) på 0,74 for ændringer i lægemiddel-cue-reaktivitet mellem arme på et tosidet signifikansniveau på 0,05 i en to-prøve t-test .

G. Køn/Minoritet/Pædiatrisk inklusion til forskning Undersøgerne vil omfatte mandlige deltagere på 18 år og derover. Kvinder vil ikke blive inkluderet i denne foreløbige undersøgelse for at kontrollere virkningerne af hormonelle ændringer på hjernens plasticitet induceret af FPS. Emner vil blive rekrutteret uden nogen forkærlighed for nogen race eller etniske grupper.

H. Emnerisici

Vurderinger: Risici og generel beskyttelse mod risiko: Hovedrisikoen for forsøgspersonerne er, at vurderinger med selvrapportering, interviews og kognitive opgaver tager tid. De vurderinger, der bruges i denne undersøgelse, er de samme som dem, der er brugt i forskellige undersøgelser ved Laureate Institute for Brain Research. Nogle mennesker vil måske synes, at nogle af spørgsmålene er for personlige, men emnerne har altid mulighed for ikke at besvare nogen spørgsmål.

FPS: Risici og generel beskyttelse mod risiko: Forsøgspersonerne vil blive fuldt informeret om de forudsigelige risici og ubehag forbundet med deltagelse i denne undersøgelse.

1. Hovedpine/kløe/paræstesi. Hovedpine, kløe og paræstesier er generelt meget milde med FPS og er begrænset til den faktiske behandlingsvarighed. Da hudnerverne vænner sig til den elektriske stimulation ret hurtigt, er de fleste forsøgspersoner ikke opmærksomme på stimulationen efter ca. det første 1 minut. Det er det, der gør det muligt at maskere simuleret stimulation effektivt. Mere vedvarende hovedpine kan behandles med acetaminophen eller ibuprofen. Omfanget af stimuleringsintensiteter for humane undersøgelser af FPS er normalt 1-2mAmp, som efterforskerne gør i denne undersøgelse.
2. Hudirritation. Hudrødme er almindelig med FPS-undersøgelser, fordi den elektriske stimulation øger den lokale blodgennemstrømning under elektroderne. Denne rødme bør forsvinde inden for 30 minutter eller mindre. Der bør ikke være tegn på rødme eller hudnedbrydning før FPS-applikationen.

Samtykkeformularerne beskriver disse risici og ubehag klart. Patienter skal vide, at de til enhver tid har mulighed for at trække sig fra undersøgelsen. Udmeldelse fra denne undersøgelse kan ske uden konsekvens. Investigatorerne kan også vælge at afbryde en deltager fra denne undersøgelse, hvis de lider af en alvorlig bivirkning, ikke følger undersøgelsens krav eller føler, at fortsat deltagelse ville sætte personen i en større risiko end angivet.

Drug Cue Exposure: Risici og generel beskyttelse mod risiko: Drug Cue eksponering er en konventionel metode i eksperimentelle afhængighedsstudier. Funktionel neuroimaging med MR (fMRI) med eksponeringsopgaver for lægemidler er en rutinemæssig metode til at aktivere og afbilde neurokredsløb involveret i trang til lægemidler. Der er over 300 offentliggjorte undersøgelser indekseret på National Library of Medicines hjemmeside (www.pubmed.com) med stof cue eksponering fMRI blandt stofbrugere. Den eneste risiko, der er forbundet med disse paradigmer, bortset fra minimale risici forbundet med fMRI generelt, er det øgede niveau af lægemiddeltrang blandt deltagerne. I denne undersøgelse, ligesom andre undersøgelser på området, vil efterforskerne vurdere niveauet af trang efter cue-eksponeringssessionerne i eller uden for MR-scanneren for at sikre, at forsøgspersoner ikke forlader centret med et betydeligt trangniveau. Forskellige metoder til reduktion af trang, såsom afslapning, distraktion eller revurdering, vil blive instrueret til undersøgelsens personale for at hjælpe deltagerne med at berolige enhver potentiel trang. Efter forsikring om, at deltagerne er i stabil tilstand, vil de blive eskorteret tilbage til behandlingsprogrammet eller andre faciliteter med minimal risiko for adgang til stoffer.

I. Fordele versus risiko I overensstemmelse med princippet om gavnlighed bør forskning opretholde en gunstig balance mellem fordele og risici. De foreslåede FPS-parametre hos OUD-patienter i denne protokol falder inden for en Klasse II-klassificering af fordele-risikoforhold. Det vil sige, at FPS, som det bruges her, er en potentiel, men ubevist fordel. I betragtning af efterforskernes erfaring, FDA-godkendelsen af ​​en tDCS (transkraniel jævnstrømsstimulering) /tACS (transkraniel vekselstrømsstimulering) enhed, der er aktivt markedsført til offentligheden, og erfaringer fra andre tDCS/tACS-laboratorier til dato, tDCS/tACS parametre, der anvendes i denne protokol, er sikre og udgør en "minimal risiko"-applikation.

J. Data- og sikkerhedsovervågningsplan Risikoen for uønskede hændelser er minimal. Der træffes ingen medicin, terapeutisk beslutning eller undersøgelsesudstyr baseret på resultaterne af disse undersøgelser. Deltagerne kan opleve noget ubehag, når de diskuterer deres symptomer med personalet og modtager uforudset information om diagnosen. Deltagerne kan have svært ved at deltage i detaljerede vurderinger. Alle uventede bivirkninger vil straks blive rapporteret til IRB of Record og Laureate Institute for Brain Research Human Protection Administrator på (918) 502-5155 eller via e-mail på hpa@laureateinstitute.org.

Hvert emne får en unik identifikator med en kode. Oplysninger for hver deltager indtastes i Laureate Institute for Brain Research fagdatabase, og de får automatisk et LIBR-nummer. Kodenøglen, der forbinder den unikke identifikator til forsøgspersonernes navne, opbevares i en separat fil. Al dataanalyse udføres på afidentificerede data. Ud over hovedefterforskerne er der ikke behov for, at personligt identificerende oplysninger er kendt af andre efterforskere.

De elektroniske data vil blive opbevaret i en firewalled og adgangskodebeskyttet database på en sikker server administreret af LIBR. Vanderbilt University har i samarbejde med et konsortium af institutionelle partnere udviklet et softwareværktøjssæt og workflowmetodologi til elektronisk indsamling og styring af forsknings- og kliniske forsøgsdata. REDCap (Research Electronic Data Capture) dataindsamlingsprojekter er afhængige af en grundig undersøgelsesspecifik dataordbog defineret i en iterativ selvdokumenterende proces af alle medlemmer af forskerteamet med planlægningsassistance fra informationsteknologipersonalet. Den iterative udviklings- og testproces resulterer i en veltilrettelagt dataindsamlingsstrategi for individuelle undersøgelser. REDCap-servere er anbragt i et lokalt datacenter på Laureate Institute for Brain Research, og al webbaseret informationstransmission er krypteret. REDCap blev udviklet specifikt omkring HIPAA-Security-retningslinjer og anbefales til LIBR-forskere af både efterforskernes Privacy Office og Western Institutional Review Board (WIRB). REDCap er blevet formidlet til brug lokalt på andre institutioner og støtter i øjeblikket 240+ akademiske/non-profit konsortiumpartnere på seks kontinenter og over 26.000 forskningsslutbrugere (www.project-redcap.org).

Emner vil ikke blive identificeret i nogen rapporter eller publikationer. Hvis PI forlader LIBR, vil der blive indgået aftale mellem LIBR og PI ny institution om at overføre data, så undersøgelsen kan fortsætte.

Undersøgelsesinformation vil blive gjort tilgængelig for forsøgspersonerne, når der har været tilstrækkelig dataanalyse til at drage rimelige samlede konklusioner. Investigatorerne kan dele generelle undersøgelseskarakteristika (hvor mange mennesker blev rekrutteret, alder, primær lidelse osv.) tidligt i processen, men efterforskerne deler ikke undersøgelsesresultater med forsøgspersoner, før kvaliteten af ​​dataene er tæt på publiceringsniveau.

K. FORTROLIGHED Registreringer af deltagerens deltagelse i denne undersøgelse vil blive holdt fortrolige, undtagen når videregivelse er påkrævet ved lov eller som beskrevet i det informerede samtykkedokument (under "Fortrolighed"). Forskerne vil gøre alt for at minimere risikoen for brud på fortroligheden, og der vil blive indhentet et fortrolighedscertifikat fra NIH for yderligere at beskytte emnet. Undersøgelseslægen, sponsoren eller personer, der arbejder på vegne af sponsoren, og under visse omstændigheder, United States Food and Drug Administration (FDA) og WIRB vil være i stand til at inspicere og kopiere fortrolige undersøgelsesrelaterede optegnelser, der identificerer emnet ved navn . Derfor kan absolut fortrolighed ikke garanteres. Hvis resultaterne af denne undersøgelse offentliggøres eller præsenteres på møder, vil emnet ikke blive identificeret. Papirkopier af samtykker, screeningsformularer, Research Privacy Formularen og alle andre formularer, testresultater eller papirer, der indeholder personligt identificerbare oplysninger (PII) vil blive opbevaret i et sikret lægejournalrum eller elektronisk med adgang kun givet til autoriseret personale.

Studiets PI'er, sponsoren eller personerne, der arbejder på vegne af sponsoren, og under visse omstændigheder vil United States Food and Drug Administration (FDA) og Institutional Review Board (IRB) være i stand til at inspicere og kopiere fortrolige undersøgelsesrelaterede optegnelser som identificerer emnet ved navn. Derfor kan absolut fortrolighed ikke garanteres. Hvis resultaterne af denne undersøgelse offentliggøres eller præsenteres på møder, vil emnet ikke blive identificeret.

Elektroniske kopier af samtykker, screeningsformularer og andre formularer, testresultater eller papirer, der indeholder personligt identificerbare oplysninger (PII) vil blive lagret i en adgangskodebeskyttet elektronisk database med adgang kun givet til autoriseret personale.