Sincronización frontoparietal para modular el ansia de drogas en el trastorno por consumo de opiáceos (FPS_Opioid)

Un fondo:

El trastorno por uso de opioides (OUD) se encuentra entre los trastornos por uso de sustancias (SUD) más costosos y mortales en los EE. UU. y en todo el mundo. Los opioides (incluidos los opioides recetados, la heroína y el fentanilo) estuvieron involucrados en más de 42 000 muertes en 2016 en los EE. UU., más que cualquier otro año registrado y representaron más muertes que las debidas a accidentes de tráfico y violencia armada combinadas1. Más de 4,3 millones de estadounidenses se involucraron en el uso no médico de opioides recetados cada mes y 4,8 millones de personas han consumido heroína en algún momento de sus vidas. Desde cada año desde 2002, el consumo de heroína en el último mes, el consumo de heroína en el último año y el trastorno por consumo de heroína han aumentado entre los 18 y los 25 años. Entre los nuevos usuarios de heroína, aproximadamente tres de cada cuatro informaron haber usado opioides recetados antes de usar heroína. Las opciones de tratamiento disponibles para el OUD son limitadas y la eficacia a largo plazo para volver a una vida normal es muy baja. Durante las últimas dos décadas, los avances en la investigación de la neurociencia humana han brindado una nueva esperanza para abordar los procesos neurocognitivos subyacentes a las adicciones a las drogas, incluido el OUD, para introducir nuevas intervenciones terapéuticas. En realidad, sin embargo, la neurociencia ha desempeñado un papel mínimo, si es que ha tenido alguno, en el cambio de las prácticas clínicas para el OUD, hasta ahora.

Aunque el DSM V ha agregado el "ansia de drogas" como criterio para los SUD, se ha conocido como un proceso central en la drogodependencia y la adicción durante muchos años. La exposición a señales relacionadas con las drogas para inducir el ansia por las drogas, que se denomina "ansia inducida por señales" o "CIC", es uno de los principales paradigmas utilizados para estudiar el fenómeno del ansia por las drogas2. Hay muchos estudios que han demostrado que el CIC es una construcción central válida para el uso continuo de drogas y la recaída. Por lo tanto, la reducción de CIC es ahora uno de los principales objetivos para mejorar la recuperación del uso de sustancias2. Diferentes áreas y redes del cerebro están involucradas en CIC. En particular, se cree que la modulación de arriba hacia abajo por áreas frontoparietales involucradas en la red de control ejecutivo (ECN), incluida la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y la corteza parietal inferior (IPC), sobre áreas subcorticales como el cuerpo estriado ventral (VSt) y la amígdala. ser el proceso crítico que subyace a CIC. Se informa que la falla de la modulación de arriba hacia abajo por ECN en relación con otras redes a gran escala es un predictor de recaída entre los consumidores de cocaína y heroína. Además, se ha informado una mejora en la regulación de arriba hacia abajo de ECN en ensayos con medicamentos que reducen el deseo de consumir drogas3. Esto está en línea con la evidencia actual de modelos animales sobre el papel central de la red frontoparietal en la atención de arriba hacia abajo y el control ejecutivo. Se informa con frecuencia que la coherencia en la banda theta (4-8 Hz) dentro de la red frontoparietal juega un papel central en las funciones ejecutivas, incluida la memoria de trabajo y el control cognitivo. Hay un creciente cuerpo de evidencia de que la estimulación de corriente alterna transcraneal (tACS) puede aumentar esta coherencia, incorporar la conectividad ECN y mejorar su función. tACS es una tecnología basada en dispositivos que se emplea para cambiar las oscilaciones corticales mediante la aplicación de una corriente alterna muy débil (de 0,1 a 2 mA) sobre el cráneo. Los estudios in vivo muestran que tACS puede modular los ritmos neuronales en curso al cambiar el tiempo de los picos y las tasas de activación hacia la frecuencia de estimulación (sincronización externa)4. Mientras tanto, se propone firmemente que la oscilación sincronizada desempeñe el papel principal en la comunicación y conexión entre nodos dentro de una red5. Con base en estos antecedentes, existe la esperanza de que el tACS multisitio (mtACS), con corriente sincronizada entregada a los sitios (nodos de red), pueda ofrecer el potencial para mejorar la conectividad entre los nodos de estas redes a gran escala. La sincronización frontoparietal (FPS), definida como un sitio doble, DLPFC e IPC, tACS ambos con corriente eléctrica oscilatoria en fase (sincrónica), más frecuentemente en las bandas theta o alfa, ha recibido especial atención entre otros métodos mtACS. El objetivo de FPS es mejorar la conectividad ECN y mejorar funciones como la memoria de trabajo6-8 y el control de la atención9. La mayoría de los estudios de tACS han explorado los efectos en línea de la sincronización. Sin embargo, la evidencia reciente del efecto de entrenamiento de larga duración de tACS después de la terminación de la estimulación (efecto fuera de línea) ha aumentado el potencial de aplicaciones clínicas significativas. Sin embargo, no hay estudios de fMRI publicados hasta la fecha (diciembre de 2018) que hayan tenido como objetivo delinear cómo FPS podría modular el control regulatorio ECN de arriba hacia abajo sobre la amígdala y el cuerpo estriado ventral. El objetivo general de la investigación propuesta es determinar si FPS puede amplificar la modulación de arriba hacia abajo de ECN sobre áreas límbicas subcorticales (VSt y Amygdala) durante CIC entre personas con OUD. Además, los investigadores explorarán si la conectividad entre estas áreas antes del FPS junto con otros factores clínicos y conductuales pueden predecir diferencias interindividuales en la respuesta subjetiva al FPS en CIC. Esta línea de investigación proporcionará un trasfondo mecánico para usar tACS dependiente del contexto para mejorar el control cognitivo en el ansia de drogas para mejorar los resultados del tratamiento de adicción a las drogas a largo plazo.

B. Importancia:

Este estudio combina una intervención activa con evaluaciones conductuales y de neuroimagen en personas que padecen OUD, una población objetivo en los EE. UU. con una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento. tACS implica una tecnología simple y de bajo costo sin efectos secundarios significativos que es en gran medida escalable como una herramienta terapéutica potencial no invasiva para ayudar a las personas durante la recuperación de la adicción. Los resultados ayudarán a proporcionar un mecanismo sobre cómo las intervenciones de corriente eléctrica transcraneal pueden afectar los procesos neurocognitivos involucrados en la adicción a las drogas con el objetivo a largo plazo de mejorar los resultados del tratamiento.

C. Innovación:

Por primera vez, los investigadores podrán delinear los sustratos neurales mecánicos que son importantes para la eficacia de FPS para OUD utilizando métodos de neuroimagen funcional basados ​​en tareas y en estado de reposo. Además, utilizando un enfoque de diferencias individuales, los investigadores podrán identificar biomarcadores de pronóstico para la eficacia de FPS entre personas con OUD, avanzando el campo hacia la medicina de adicción de precisión.

D. Objetivos específicos:

1. Para determinar si FPS cambia ECN (DLPFC e IPC) y la tarea límbica (VSt y Amygdala) (CIC) y la conectividad del estado de reposo (respuesta neuronal a FPS) en OUD
2. Determinar si FPS cambia el autoinforme subjetivo de craving (respuesta subjetiva a FPS)
3. Explorar si la conectividad ECN-límbica pre-FPS predice la respuesta neural y/o subjetiva a FPS
4. Explorar cuál de las medidas (a) subjetivas, (b) clínicas, (c) conductuales, (d) estructurales o (e) de circuitos neuronales predicen la respuesta neuronal y/o subjetiva a FPS

E. Diseño y métodos de investigación:

Este es un estudio experimental de una sola sesión de FPS en individuos masculinos médicamente sanos con trastorno por uso de opioides (OUD). Los sujetos serán evaluados e inscritos en centros residenciales de tratamiento basados ​​en la abstinencia (como el Centro de tratamiento de adicciones 12&12) o en programas para pacientes hospitalizados (como Laureate Psychiatric Clinic and Hospital). Los efectos de FPS en el ansia de drogas se evaluarán mediante cuestionarios y resonancia magnética funcional basada en tareas y en estado de reposo.

Detección: El protocolo central de uso de sustancias (protocolo LIBR n.° 2018-012, PI: Martin Paulus), que incluye una evaluación inicial de varios niveles, se utilizará para evaluar sujetos potenciales en los programas de tratamiento de adicciones en Tulsa (es decir, 12 y 12, LPCH y etc.). Se invitará a participar a los participantes que completen ese protocolo y cumplan con los criterios para el estudio actual. 12 & 12 es líder en los campos de tratamiento y recuperación de abuso de sustancias y adicciones y el centro de tratamiento de adicciones sin fines de lucro más grande en un área de cuatro estados que ofrece servicios de tratamiento residencial y ambulatorio para el abuso de sustancias y condiciones concurrentes (aquellas con un problema de salud mental, así como un diagnóstico de adicción). Se encuentra a menos de 4 millas del Instituto Laureate para la Investigación del Cerebro. La Clínica y Hospital Psiquiátrico Laureate (LPCH) está básicamente adjunto a LIBR y ofrece servicios de tratamiento para pacientes hospitalizados y ambulatorios para la adicción a las drogas. Todos los sujetos potenciales serán presentados por el equipo clínico en los programas de tratamiento y luego serán evaluados por el personal capacitado del estudio o el PI para determinar si cumplen con algún criterio de exclusión, como alguna enfermedad médica o psiquiátrica importante que impediría el uso de tACS y o IRMf. El personal capacitado evaluará a los sujetos en busca de trastornos psiquiátricos con Mini International Neuropsychiatric Interview.

Consentimiento: el personal capacitado del estudio revisará el propósito, el contenido, la duración y los riesgos y beneficios esperados del estudio con cada sujeto potencial. Si pasan la entrevista de selección, también se obtendrá el consentimiento por escrito antes de que los sujetos puedan participar en cualquier parte del estudio. El formulario de consentimiento real se entregará al participante potencial por correo postal, correo electrónico o en persona, según su preferencia. Se alentará a los sujetos a ser abiertos con el investigador y/o el personal sobre cualquier pregunta o inquietud que tengan antes, durante o después del estudio.

Inscripción: sesenta sujetos con OUD serán reclutados de programas de tratamiento de adicciones residenciales o para pacientes hospitalizados en Tulsa en sus primeras semanas de abstinencia después de ser estabilizados médicamente. Los participantes se someterán a evaluaciones de detección y de referencia utilizando autoinforme y evaluaciones clínicas. Los participantes elegibles serán asignados a brazos de estimulación activa o simulada. Los participantes en el brazo activo recibirán 20 minutos de FPS en el ECN derecho. Se selecciona el ECN correcto ya que su contribución es dominante entre las personas con SUD 10. Además, se ha informado que el FPS derecho tiene efectos más pronunciados en las funciones ejecutivas. El estado de reposo (rs) y la IRMf basada en tareas (exposición pictórica a señales de opioides, diseñada en bloque) y EEG (electroencefalografía) se realizarán inmediatamente antes y después del FPS activo o simulado. El ansia de drogas se evaluará con una sola pregunta de 0-100 VAS (escala visual analógica) en múltiples puntos de tiempo antes y después de la toma de imágenes y FPS. La respuesta subjetiva y neuronal a la exposición a la señal de la droga en las áreas corticales prefrontales y las áreas límbicas subcorticales (ansia>activaciones neutrales) y su conectividad durante el estado de reposo se evaluarán antes y después de la FPS con contrastes realizados entre estimulación activa y simulada con un modelo de efectos aleatorios.

F. Hipótesis y Métodos Estadísticos El procesamiento básico de imágenes se realizará con el paquete de software AFNI. Los análisis a nivel de sujeto sobre datos de fMRI basados ​​en rs y tareas generarán puntajes z de conectividad funcional y mapas beta, respectivamente, para análisis a nivel de grupo.

Para la medida de resultado primaria y la primera medida de resultado secundaria, se evaluará el informe subjetivo y la respuesta neural a la exposición a señales de drogas en áreas corticales prefrontales y áreas subcorticales límbicas (Fig. 1) y su conectividad durante el estado de reposo antes y después de FPS con contrastes entre estimulación activa y simulada con efecto aleatorio. Los mapas beta se utilizarán para evaluar la reactividad de señales de drogas en regiones de interés (ROI) mediante modelos de efectos mixtos (AFNI 3dMEMA); las comparaciones múltiples se corregirán mediante la tasa de descubrimiento falso (FDR) o los umbrales de nivel de clúster (AFNI 3dClustSim). Los investigadores plantean la hipótesis de que FPS reduce significativamente los informes subjetivos de ansia, aumenta las activaciones en las áreas corticales prefrontales y la ínsula, disminuye las activaciones en el estriado ventral y la amígdala y aumenta la conectividad de arriba hacia abajo entre las áreas corticales y subcorticales dentro de las ROI.

Para las otras medidas de resultado secundarias, los investigadores utilizarán un modelo de regresión lineal para identificar los factores que contribuyen a la respuesta a FPS en el brazo activo. Los investigadores plantean la hipótesis de que una mayor conectividad de arriba hacia abajo de línea de base tendrá un efecto significativo en los efectos de mayor FPS en la reducción de activaciones en las áreas subcorticales. Los investigadores también plantean la hipótesis de que una intensidad de corriente más alta en las áreas corticales tendría efectos positivos significativos en las respuestas subjetivas y neurales al FPS.

Para las medidas de resultado exploratorias, se empleará un modelo de regresión exploratoria regularizada (red elástica) para definir los principales factores de pronóstico para la respuesta a FPS en el brazo activo del estudio. Este modelo se validará con una validación cruzada de exclusión única dentro de este conjunto de datos y se validará con conjuntos de datos de prueba posteriores en los estudios futuros.

El tamaño de muestra propuesto de 30 participantes por brazo proporcionará un poder del 80 % para detectar un tamaño del efecto (d de Cohen) de 0,74 para los cambios en la reactividad de señales de drogas entre brazos a un nivel de significación bilateral de 0,05 en una prueba t de dos muestras .

G. Género/minoría/inclusión pediátrica para la investigación Los investigadores incluirán participantes masculinos de 18 años o más. Las mujeres no se incluirán en este estudio preliminar para controlar los efectos de los cambios hormonales en la plasticidad cerebral inducida por FPS. Los sujetos serán reclutados sin ninguna predilección por ningún grupo racial o étnico.

H. Riesgos Sujetos

Evaluaciones: Riesgos y protecciones generales contra el riesgo: El principal riesgo para los sujetos es que las evaluaciones con autoinformes, entrevistas y tareas cognitivas toman tiempo. Las evaluaciones que se utilizan en este estudio son las mismas que se utilizan en diferentes estudios en el Instituto Laureate para la Investigación del Cerebro. Algunas personas pueden encontrar algunas de las preguntas demasiado personales, pero los sujetos siempre tienen la opción de no responder ninguna pregunta.

FPS: Riesgos y protecciones generales contra el riesgo: Los sujetos serán completamente informados sobre los riesgos y molestias previsibles asociados con la participación en este estudio.

1. Dolores de cabeza/picazón/parestesia. Los dolores de cabeza, la picazón y las parestesias son generalmente muy leves con FPS y se limitan a la duración real del tratamiento. Dado que los nervios de la piel se habitúan a la estimulación eléctrica con bastante rapidez, la mayoría de los sujetos no son conscientes de la estimulación después del primer minuto. Esto es lo que permite enmascarar eficazmente la estimulación simulada. El dolor de cabeza más persistente se puede tratar con paracetamol o ibuprofeno. El rango de intensidades de estimulación para los estudios humanos de FPS suele ser de 1 a 2 mA, como lo hacen los investigadores en este estudio.
2. Irritación de la piel. El enrojecimiento de la piel es común con los estudios FPS porque la estimulación eléctrica aumenta el flujo sanguíneo local debajo de los electrodos. Este enrojecimiento debe disiparse en 30 minutos o menos. No debe haber evidencia de enrojecimiento o ruptura de la piel antes de la aplicación de FPS.

Los formularios de consentimiento describen claramente estos riesgos y molestias. Los pacientes deben saber que tienen la opción de retirarse del estudio en cualquier momento. La retirada de este estudio se puede hacer sin consecuencias. Los investigadores también pueden optar por dar de baja a un participante de este estudio, si sufre un evento adverso grave, no sigue los requisitos del estudio o siente que continuar participando pondría a la persona en un riesgo mayor que el indicado.

Exposición a señales de drogas: Riesgos y protecciones generales contra el riesgo: La exposición a señales de drogas es un método convencional en estudios experimentales de adicción. La neuroimagen funcional con MRI (fMRI) con tareas de exposición a señales de drogas es un método de rutina para activar y representar los neurocircuitos involucrados en el ansia de drogas. Hay más de 300 estudios publicados indexados en el sitio web de la Biblioteca Nacional de Medicina (www.pubmed.com) con exposición a señales de drogas fMRI entre usuarios de drogas. El único riesgo asociado con estos paradigmas, además de los riesgos mínimos asociados con la fMRI en general, es el aumento del nivel de ansiedad por las drogas entre los participantes. En este estudio, al igual que otros estudios en el campo, los investigadores evaluarán el nivel de ansia después de las sesiones de exposición al estímulo dentro o fuera del escáner de resonancia magnética para asegurarse de que los sujetos no salgan del centro con un nivel significativo de ansia. Se instruirán al personal del estudio diferentes métodos de reducción del deseo, como la relajación, la distracción o la reevaluación, para ayudar a los participantes a calmar cualquier deseo potencial. Después de asegurarse de que los participantes se encuentran en condiciones estables, serán escoltados de regreso al programa de tratamiento u otras instalaciones con un riesgo mínimo de acceso a los medicamentos.

I. Beneficios versus Riesgo De acuerdo con el principio de beneficencia, la investigación debe mantener un balance favorable de beneficio a riesgo. Los parámetros de FPS propuestos en pacientes con OUD en este protocolo se encuentran dentro de una clasificación Clase II de relación riesgo-beneficio. Es decir, FPS, como se usa aquí, tiene un beneficio potencial, pero no probado. Dada la experiencia de los investigadores, la aprobación de la FDA de un dispositivo tDCS (estimulación transcraneal de corriente continua)/tACS (estimulación transcraneal de corriente alterna) que se comercializa activamente al público, y la experiencia de otros laboratorios tDCS/tACS, hasta la fecha, el tDCS/tACS Los parámetros utilizados en este protocolo son seguros y constituyen una aplicación de "riesgo mínimo".

J. Plan de Monitoreo de Datos y Seguridad El riesgo de eventos adversos es mínimo. No se toma ningún medicamento, decisión terapéutica o dispositivo de investigación en base a los resultados de estos estudios. Los participantes pueden experimentar cierta incomodidad al hablar de sus síntomas con el personal y recibir información imprevista sobre el diagnóstico. Los participantes pueden tener dificultades para participar en clasificaciones detalladas. Cualquier evento adverso imprevisto se informará de inmediato al IRB registrado y al Administrador de Protección Humana del Instituto Laureate para la Investigación del Cerebro al (918) 502-5155 o por correo electrónico a hpa@laureateinstitute.org.

A cada sujeto se le asigna un identificador único con un código. La información de cada participante se ingresa en la base de datos de sujetos del Laureate Institute for Brain Research y se les asigna automáticamente un número LIBR. La clave del código que vincula el identificador único con los nombres de los sujetos se guarda en un archivo separado. Todo el análisis de datos se realiza en datos no identificados. Aparte de los investigadores principales, no hay necesidad de que la información de identificación personal sea conocida por otros investigadores.

Los datos electrónicos se mantendrán en una base de datos con firewall y protegida por contraseña en un servidor seguro administrado por LIBR. La Universidad de Vanderbilt, con la colaboración de un consorcio de socios institucionales, ha desarrollado un conjunto de herramientas de software y una metodología de flujo de trabajo para la recopilación y gestión electrónica de datos de investigación y ensayos clínicos. Los proyectos de recopilación de datos de REDCap (Research Electronic Data Capture) se basan en un completo diccionario de datos específicos del estudio definido en un proceso iterativo de autodocumentación por parte de todos los miembros del equipo de investigación con la asistencia de planificación del personal de tecnología de la información. El proceso iterativo de desarrollo y prueba da como resultado una estrategia de recopilación de datos bien planificada para estudios individuales. Los servidores de REDCap están alojados en un centro de datos local en el Instituto Laureate para la Investigación del Cerebro y toda la transmisión de información basada en la web está encriptada. REDCap se desarrolló específicamente en torno a las pautas de seguridad de HIPAA y se recomienda a los investigadores de LIBR tanto por la Oficina de privacidad de los investigadores como por la Junta de revisión institucional occidental (WIRB). REDCap se ha difundido para su uso local en otras instituciones y actualmente apoya a más de 240 socios de consorcios académicos/sin fines de lucro en seis continentes y más de 26 000 usuarios finales de investigación (www.project-redcap.org).

Los sujetos no serán identificados en ningún informe o publicación. Si el PI deja LIBR, se hará un acuerdo entre LIBR y la nueva institución PI para transferir los datos para que el estudio pueda continuar.

La información del estudio se pondrá a disposición de los sujetos cuando se haya realizado un análisis de datos suficiente para llegar a conclusiones agregadas razonables. Los investigadores pueden compartir las características generales del estudio (cuántas personas fueron reclutadas, edad, trastorno principal, etc.) al principio del proceso, pero los investigadores no comparten los resultados del estudio con los sujetos hasta que la calidad de los datos esté cerca del nivel de publicación.

K. CONFIDENCIALIDAD Los registros de la participación del participante en este estudio se mantendrán confidenciales excepto cuando la ley exija su divulgación o como se describa en el documento de consentimiento informado (bajo "Confidencialidad"). Los investigadores harán todo lo posible para minimizar el riesgo de incumplimiento de la confidencialidad y se obtendrá un Certificado de confidencialidad del NIH para proteger aún más al sujeto. El médico del estudio, el patrocinador o las personas que trabajan en nombre del patrocinador y, en determinadas circunstancias, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y WIRB podrán inspeccionar y copiar registros confidenciales relacionados con el estudio que identifiquen al sujeto por su nombre. . Por lo tanto, no se puede garantizar la confidencialidad absoluta. Si los resultados de este estudio se publican o presentan en reuniones, el tema no será identificado. Las copias en papel de los consentimientos, los formularios de selección, el Formulario de privacidad de la investigación y cualquier otro formulario, resultados de pruebas o documentos que contengan información de identificación personal (PII) se almacenarán en una sala de registros médicos segura o electrónicamente con acceso otorgado solo al personal autorizado.

Los IP del estudio, el patrocinador o las personas que trabajan en nombre del patrocinador y, en determinadas circunstancias, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Junta de Revisión Institucional (IRB) podrán inspeccionar y copiar registros confidenciales relacionados con el estudio. que identifican al sujeto por su nombre. Por lo tanto, no se puede garantizar la confidencialidad absoluta. Si los resultados de este estudio se publican o presentan en reuniones, el tema no será identificado.

Las copias electrónicas de los consentimientos, los formularios de evaluación y cualquier otro formulario, los resultados de las pruebas o los documentos que contengan información de identificación personal (PII) se almacenarán en una base de datos electrónica protegida con contraseña con acceso otorgado solo al personal autorizado.