Frontoparietal synkronisering for å modulere narkotikatrang ved opioidbruksforstyrrelser (FPS_Opioid)

A. Bakgrunn:

Opioidbruksforstyrrelse (OUD) er blant de dyreste og dødeligste rusforstyrrelsene (SUDs) i USA og over hele verden. Opioider (inkludert reseptbelagte opioider, heroin og fentanyl) var involvert i mer enn 42 000 dødsfall i 2016 i USA, mer enn noe år tidligere og står for flere dødsfall enn på grunn av trafikkulykker og våpenvold til sammen1. Over 4,3 millioner amerikanere engasjert seg i ikke-medisinsk bruk av reseptbelagte opioider hver måned, og 4,8 millioner mennesker har brukt heroin på et tidspunkt i livet. Fra hvert år siden 2002 har heroinbruk, siste års heroinbruk og heroinbruksforstyrrelse den siste måneden økt blant 18-25 år. Blant nye heroinbrukere rapporterte omtrent tre av fire at de brukte reseptbelagte opioider før de tok heroin. Tilgjengelige behandlingsalternativer for OUD er begrenset og langsiktig effekt for å gå tilbake til et normalt liv er svært lav. I løpet av de siste to tiårene har fremskritt innen menneskelig nevrovitenskap gitt nytt håp for å målrette nevrokognitive prosesser som ligger til grunn for rusavhengighet, inkludert OUD, for å introdusere nye terapeutiske intervensjoner. I virkeligheten har imidlertid nevrovitenskap spilt en veldig minimal rolle, om noen, i endring av klinisk praksis for OUD, til nå.

Selv om DSM V har lagt til "drug craving" som et kriterium for SUDs, har det vært kjent som en kjerneprosess innen narkotikaavhengighet og avhengighet i mange år. Eksponering for medikamentrelaterte signaler for å indusere narkotikatrang, som kalles "Cue Induced Craving" eller "CIC", er et av hovedparadigmene som brukes for å studere fenomenet med narkotikatrang2. Det er mange studier som har vist at CIC er en gyldig kjernekonstruksjon for fortsatt medikamentbruk og tilbakefall. Derfor er reduksjon av CIC nå et av hovedmålene for å øke gjenvinningen av rusmiddelbruk2. Ulike hjerneområder og nettverk er involvert i CIC. Spesielt antas top-down modulering av frontoparietale områder involvert i det utøvende kontrollnettverket (ECN), inkludert dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), og inferior parietal cortex (IPC), over subkortikale områder som ventral striatum (VSt) og amygdala. være den kritiske prosessen som ligger til grunn for CIC. Feil i top-down-modulering av ECN i forhold til andre storskala nettverk er rapportert å være en prediktor for tilbakefall blant både kokain- og heroinbrukere. Videre er det rapportert om forbedring i ECN top-down regulering i forsøk med medisiner som reduserer trangen til narkotika3. Dette er i tråd med gjeldende bevis fra dyremodeller for den sentrale rollen til frontoparietalt nettverk i topp-ned oppmerksomhet og utøvende kontroll. Det rapporteres ofte at koherens i theta-båndet (4-8 Hz) innenfor frontoparietalnettverket spiller en sentral rolle i eksekutive funksjoner, inkludert arbeidsminne og kognitiv kontroll. Det er et økende antall bevis for at transkraniell vekselstrømstimulering (tACS) kan øke denne sammenhengen, involvere ECN-tilkobling og forbedre funksjonen. tACS er en enhetsbasert teknologi som brukes til å endre kortikale oscillasjoner ved å bruke en veldig svak (0,1 til 2mAmp) vekselstrøm over skallen. In vivo-studier viser at tACS kan modulere pågående nevrale rytmer ved å skifte piggtiming og avfyringshastigheter mot stimuleringsfrekvensen (ekstern synkronisering)4. I mellomtiden er det sterkt foreslått at synkronisert oscillasjon spiller hovedrollen i kommunikasjon og forbindelse mellom noder i et nettverk5. Basert på denne bakgrunnen er det håp om at multisite tACS (mtACS), med synkronisert strøm levert til nettstedene (nettverksnoder), kan tilby potensialet til å forbedre tilkoblingen mellom noder i disse storskala nettverkene. FrontoParietal Synchronization (FPS), definert som et dobbeltsted, DLPFC og IPC, tACS begge med i-fase (synkron) oscillerende elektrisk strøm, oftere i theta- eller alfabåndene, har fått spesiell oppmerksomhet blant andre mtACS-metoder. Målet med FPS er å forbedre ECN-tilkobling og forbedre funksjoner som arbeidsminne6-8 og oppmerksomhetskontroll9. De fleste tACS-studier har utforsket netteffektene av synkronisering. Nyere bevis for den langvarige medbringende effekten av tACS etter avslutning av stimulering (offline-effekt) har imidlertid økt potensialet for meningsfulle kliniske anvendelser. Likevel er det ingen publiserte fMRI-studier til dags dato (des 2018) som har som mål å avgrense hvordan FPS kan modulere top-down ECN regulatorisk kontroll over amygdala og ventral striatum. Det overordnede målet med den foreslåtte forskningen er dermed å avgjøre om FPS kan forsterke top-down modulering av ECN over subkortikale-limbiske områder (VSt og Amygdala) under CIC blant personer med OUD. Videre vil etterforskerne undersøke om tilkobling mellom disse områdene før FPS sammen med andre kliniske og atferdsmessige faktorer kan forutsi interindividuelle forskjeller i subjektiv respons på FPS i CIC. Denne forskningslinjen vil gi en mekanistisk bakgrunn for å bruke kontekstavhengig tACS for å forbedre kognitiv kontroll i rusbehov for å forbedre langsiktige behandlingsresultater for rusavhengighet.

B. Betydning:

Denne studien kombinerer en aktiv intervensjon med atferds- og nevroavbildningsvurderinger hos personer som lider av OUD, en målpopulasjon i USA med omfattende behov for nye behandlingsalternativer. tACS involverer enkel og rimelig teknologi uten noen betydelige bivirkninger som i stor grad er skalerbar som et potensielt ikke-invasivt terapeutisk verktøy for å hjelpe mennesker under gjenoppretting av avhengighet. Resultatene vil bidra til å gi en mekanisme for hvordan transkranielle elektriske strømintervensjoner kan påvirke nevrokognitive prosesser involvert i rusavhengighet med det langsiktige målet om å forbedre behandlingsresultater.

C. Innovasjon:

For første gang vil etterforskerne være i stand til å avgrense de mekanistiske nevrale substratene som er viktige for effektiviteten til FPS for OUD ved bruk av både oppgavebaserte og hviletilstandsfunksjonelle nevroavbildningsmetoder. Ved å bruke en individuell forskjellstilnærming vil etterforskerne dessuten kunne identifisere prognostiske biomarkører for effekten av FPS blant individer med OUD, og ​​fremme feltet mot presis avhengighetsmedisin.

D. Spesifikke mål:

1. For å finne ut om FPS endrer ECN (DLPFC og IPC) og limbisk (VSt og Amygdala) oppgave (CIC) og hviletilstandstilkobling (nevral respons på FPS) i OUD
2. For å avgjøre om FPS endrer subjektiv selvrapport om sug (subjektiv respons på FPS)
3. For å utforske om pre-FPS ECN-limbisk tilkobling forutsier neural og/eller subjektiv respons på FPS
4. For å utforske hvilke av (a) subjektive, (b) kliniske, (c) atferdsmessige, (d) strukturelle eller (e) nevrale kretsene mål som forutsier neural og/eller subjektiv respons på FPS

E. Forskningsdesign og -metoder:

Dette er en eksperimentell studie av en enkelt økt FPS hos medisinsk friske mannlige individer med opioidbruksforstyrrelse (OUD). Forsøkspersoner vil bli screenet og registrert fra abstinensbaserte behandlingssentre (som 12&12 Addiction Treatment Center) eller døgnprogrammer (som Laureate Psychiatric Clinic and Hospital). Effekter av FPS på rusbehov vil bli vurdert ved både spørreskjemaer og hviletilstand og oppgavebasert fMRI.

Screening: Kjerneprotokollen for substansbruk (LIBR-protokoll #2018-012, PI: Martin Paulus), som inkluderer baselinevurdering på flere nivåer, vil bli brukt til å screene potensielle forsøkspersoner ved avhengighetsbehandlingsprogrammer i Tulsa (dvs. 12 & 12, LPCH og etc.). Deltakere som fullfører denne protokollen og oppfyller kriteriene for den nåværende studien vil bli invitert til å delta. 12 & 12 er ledende innen rus- og avhengighetsbehandling og gjenoppretting og det største non-profit avhengighetsbehandlingsanlegget i et firestatsområde som tilbyr bolig- og polikliniske behandlingstjenester for både rusmisbruk og samtidige tilstander (de med en psykisk helseproblem så vel som en avhengighetsdiagnose). Det ligger mindre enn 6 km fra Laureate Institute for Brain Research. Prisvinner i psykiatrisk klinikk og sykehus (LPCH) er i utgangspunktet knyttet til LIBR og tilbyr både døgnbehandling og poliklinisk behandling for rusavhengighet. Alle potensielle forsøkspersoner vil bli introdusert av det kliniske teamet ved behandlingsprogrammene og deretter bli screenet av det trente studiepersonellet eller PI for å avgjøre om de oppfyller noen eksklusjonskriterier, slik som enhver større medisinsk eller psykiatrisk sykdom som vil utelukke bruk av tACS og eller fMRI. Forsøkspersonene vil bli screenet for psykiatriske lidelser av det opplærte personalet med Mini International Neuropsychiatric Interview.

Samtykke: Formålet, innholdet, varigheten og de forventede risikoene og fordelene ved studien vil bli vurdert med hvert potensielt emne av det trente studiepersonellet. Hvis de består screeningsintervjuet, vil det også innhentes skriftlig samtykke før forsøkspersonene kan delta i noen del av studien. Selve samtykkeskjemaet vil enten bli gitt til den potensielle deltakeren via post, e-post eller personlig, avhengig av deres preferanser. Forsøkspersonene vil bli oppfordret til å være åpne med etterforskeren og/eller ansatte om spørsmål eller bekymringer de har enten før, under eller etter studien.

Påmelding: Seksti forsøkspersoner med OUD vil bli rekruttert fra behandlingsprogrammer for avhengighet i hjemmet eller på sykehus i Tulsa i de første ukene av abstinens etter å ha blitt medisinsk stabilisert. Deltakerne vil gjennomgå screening og baselinevurderinger ved hjelp av egenrapportering og kliniske vurderinger. Kvalifiserte deltakere vil bli tildelt enten aktive eller falske stimuleringsarmer. Deltakere i den aktive armen vil motta 20 minutter FPS på høyre ECN. Den rette ECN er valgt ettersom dens bidrag er dominerende blant personer med SUD 10. Høyre FPS har dessuten blitt rapportert å ha mer uttalte effekter på utøvende funksjoner. Hviletilstand (rs) og oppgavebasert fMRI (bildeeksponering for opioidsignaler, blokkdesignet) og EEG (elektroencefalografi) vil bli utført umiddelbart før og etter aktiv eller falsk FPS. Narkotikatrang vil bli vurdert med et enkelt element 0-100 VAS (visuell analog skala) spørsmål på flere tidspunkt før og etter bildebehandling og FPS. Subjektiv og nevral respons på eksponering av medikamentsignaler i prefrontale kortikale områder og subkortikale-limbiske områder (trang>nøytrale aktiveringer) og deres tilkobling under hviletilstand vil bli vurdert før og etter FPS med kontraster laget mellom aktiv og falsk stimulering med en tilfeldig effektmodell.

F. Hypoteser og statistiske metoder Den grunnleggende bildebehandlingen vil bli gjort med AFNI-programvarepakken. Analyser på fagnivå på rs- og oppgavebaserte fMRI-data vil generere henholdsvis z-score og beta-kart for funksjonelle tilkoblinger for analyser på gruppenivå.

For det primære utfallsmålet og det første sekundære utfallsmålet vil subjektiv rapport og nevral respons på eksponering av medikamentsignaler i prefrontale kortikale områder og subkortikale-limbiske områder (fig 1) og deres tilkobling under hviletilstand bli vurdert før og etter FPS med kontraster mellom aktiv og falsk stimulering med tilfeldig effekt. Beta-kart vil bli brukt til å evaluere stoff-cue-reaktivitet i regioner av interesse (ROIs) ved hjelp av blandede effekter-modeller (AFNI 3dMEMA); flere sammenligninger vil bli korrigert av falsk-oppdagelsesfrekvens (FDR) eller klyngenivåterskler (AFNI 3dClustSim). Etterforskerne antar at FPS signifikant reduserer subjektive rapporter om trang, øker aktiveringer i de prefrontale kortikale områdene og insula, reduserer aktiveringer i ventrale striatum og amygdala og øker top-down tilkobling mellom kortikale og subkortikale områder innenfor ROI.

For de andre sekundære utfallsmålene vil etterforskerne bruke en lineær regresjonsmodell for å identifisere faktorer som bidrar til respons på FPS i den aktive armen. Etterforskerne antar at høyere baseline top-down-tilkobling vil ha en betydelig effekt på de høyere FPS-effektene for å redusere aktiveringer i de subkortikale områdene. Etterforskerne antar også at høyere strømintensitet i de kortikale områdene vil ha betydelige positive effekter på både subjektive og nevrale responser på FPS.

For de eksplorative utfallsmålene vil en eksplorativ regularisert regresjonsmodell (elastisk nett) brukes for å definere viktige prognostiske faktorer for respons på FPS i den aktive armen av studien. Denne modellen vil bli validert med one-leave-out kryssvalidering innenfor dette datasettet og vil bli validert med påfølgende testdatasett i fremtidige studier.

Den foreslåtte prøvestørrelsen på 30 deltakere per arm vil gi 80 % kraft til å oppdage en effektstørrelse (Cohens d) på 0,74 for endringer i stoff-signal-reaktivitet mellom armer på et tosidig signifikansnivå på 0,05 i en to-prøver t-test .

G. Kjønn/minoritet/pediatrisk inkludering for forskning Undersøkerne vil inkludere mannlige deltakere på 18 år og eldre. Kvinner vil ikke bli inkludert i denne foreløpige studien for å kontrollere effekten av hormonelle endringer på hjerneplastisitet indusert av FPS. Emner vil bli rekruttert uten noen forkjærlighet for rase eller etniske grupper.

H. Emnerisikoer

Vurderinger: Risikoer og generelle vern mot risiko: Hovedrisikoen for forsøkspersonene er at vurderinger med egenrapportering, intervjuer og kognitive oppgaver tar tid. Vurderingene som brukes i denne studien er de samme som er brukt i forskjellige studier ved Laureate Institute for Brain Research. Noen kan synes noen av spørsmålene er for personlige, men fagene har alltid muligheten til å ikke svare på noen spørsmål.

FPS: Risikoer og generell beskyttelse mot risiko: Forsøkspersonene vil bli fullstendig informert om forutsigbare risikoer og ubehag forbundet med deltakelse i denne studien.

1. Hodepine/kløe/parestesi. Hodepine, kløe og parestesi er generelt svært milde med FPS og er begrenset til den faktiske behandlingsvarigheten. Siden hudnerver tilvenner seg den elektriske stimuleringen ganske raskt, er de fleste forsøkspersoner ikke klar over stimuleringen etter omtrent det første 1 minuttet. Dette er det som gjør at simuleringsstimulering effektivt kan maskeres. Mer vedvarende hodepine kan behandles med acetaminophen eller ibuprofen. Omfanget av stimuleringsintensiteter for menneskelige studier av FPS er vanligvis 1-2mAmp, slik etterforskerne gjør i denne studien.
2. Hudirritasjon. Hudrødhet er vanlig med FPS-studier fordi den elektriske stimuleringen øker lokal blodstrøm under elektrodene. Denne rødheten bør forsvinne innen 30 minutter eller mindre. Det skal ikke være tegn på rødhet eller hudnedbrytning før FPS-applikasjonen.

Samtykkeskjemaene beskriver disse risikoene og plagene tydelig. Pasienter må vite at de har muligheten til å trekke seg fra studien når som helst. Å trekke seg fra denne studien kan gjøres uten konsekvens. Undersøkerne kan også velge å avslutte en deltaker fra denne studien, hvis de lider av en alvorlig uønsket hendelse, ikke følger studiekravene, eller føler at fortsatt deltakelse vil sette personen i en større risiko enn angitt.

Drug Cue-eksponering: Risikoer og generell beskyttelse mot risiko: Drug Cue-eksponering er en konvensjonell metode i eksperimentelle avhengighetsstudier. Funksjonell nevroavbildning med MR (fMRI) med eksponeringsoppgaver for narkotika er en rutinemessig metode for å aktivere og avbilde nevrokretser involvert i trang til narkotika. Det er over 300 publiserte studier indeksert på National Library of Medicine sin nettside (www.pubmed.com) med narkotikaeksponering fMRI blant narkotikabrukere. Den eneste risikoen som er assosiert med disse paradigmene bortsett fra minimal risiko forbundet med fMRI generelt, er det økte nivået av stoffbehov blant deltakerne. I denne studien, i likhet med andre studier på feltet, vil etterforskerne vurdere nivået av sug etter cue-eksponeringsøktene i eller utenfor MR-skanneren for å sikre at forsøkspersonene ikke vil forlate senteret med et betydelig nivå av sug. Ulike metoder for å redusere trangen, for eksempel avslapning, distraksjon eller revurdering, vil bli instruert til studiepersonalet for å hjelpe deltakerne med å roe ned eventuelle potensielle trang. Etter forsikring om at deltakerne er i stabil tilstand, vil de bli eskortert tilbake til behandlingsprogrammet eller andre fasiliteter med minimal risiko for tilgang til narkotika.

I. Fordeler kontra risiko I henhold til nytteprinsippet bør forskning opprettholde en gunstig balanse mellom nytte og risiko. De foreslåtte FPS-parametrene hos OUD-pasienter i denne protokollen faller innenfor en klasse II-klassifisering av nytte-risiko-forhold. Det vil si at FPS, som brukt her, er av potensiell, men uprøvd fordel. Gitt etterforskernes erfaring, FDA-godkjenning av en tDCS (transkraniell likestrømstimulering) /tACS (transkraniell vekselstrømstimulering) enhet som er aktivt markedsført til publikum, og erfaring fra andre tDCS/tACS-laboratorier, til dags dato, tDCS/tACS parametere som brukes i denne protokollen er trygge og utgjør en "minimal risiko"-applikasjon.

J. Data- og sikkerhetsovervåkingsplan Risikoen for uønskede hendelser er minimal. Ingen medisiner, terapeutiske beslutninger eller undersøkelsesutstyr er tatt basert på resultatene fra disse studiene. Deltakerne kan oppleve noe ubehag når de diskuterer symptomene sine med personalet og mottar uforutsett informasjon om diagnose. Deltakere kan finne det vanskelig å delta i detaljerte rangeringer. Eventuelle uforutsette uønskede hendelser vil umiddelbart bli rapportert til IRB of Record og Laureate Institute for Brain Research Human Protection Administrator på (918) 502-5155 eller via e-post på hpa@laureateinstitute.org.

Hvert emne får en unik identifikator med en kode. Informasjon for hver deltaker legges inn i fagdatabasen Laureate Institute for Brain Research og de får automatisk et LIBR-nummer. Kodenøkkelen som knytter den unike identifikatoren til forsøkspersonenes navn oppbevares i en egen fil. All dataanalyse utføres på avidentifiserte data. Utenom hovedetterforskerne er det ikke behov for at personlig identifiserende informasjon skal være kjent for andre etterforskere.

De elektroniske dataene vil bli oppbevart i en brannmur og passordbeskyttet database på en sikker server administrert av LIBR. Vanderbilt University, med samarbeid fra et konsortium av institusjonelle partnere, har utviklet et programvareverktøysett og arbeidsflytmetodikk for elektronisk innsamling og håndtering av forsknings- og kliniske forsøksdata. REDCap (Research Electronic Data Capture) datainnsamlingsprosjekter er avhengige av en grundig studiespesifikk dataordbok definert i en iterativ selvdokumenterende prosess av alle medlemmer av forskerteamet med planleggingshjelp fra informasjonsteknologistaben. Den iterative utviklings- og testprosessen resulterer i en godt planlagt datainnsamlingsstrategi for individuelle studier. REDCap-servere er plassert i et lokalt datasenter ved Laureate Institute for Brain Research og all nettbasert informasjonsoverføring er kryptert. REDCap ble utviklet spesifikt rundt HIPAA-Security-retningslinjer og anbefales til LIBR-forskere av både etterforskernes personvernkontor og Western Institutional Review Board (WIRB). REDCap har blitt spredt for bruk lokalt ved andre institusjoner og støtter for tiden 240+ akademiske/non-profit konsortiumpartnere på seks kontinenter og over 26 000 forskningssluttbrukere (www.project-redcap.org).

Emner vil ikke bli identifisert i noen rapporter eller publikasjoner. Dersom PI forlater LIBR, vil det bli gjort enighet mellom LIBR og PI ny institusjon om å overføre data slik at studien kan fortsette.

Studieinformasjon vil bli gjort tilgjengelig for forsøkspersonene når det har vært tilstrekkelig dataanalyse til å trekke rimelige samlede konklusjoner. Undersøkerne kan dele generelle studiekarakteristika (hvor mange personer som ble rekruttert, alder, primær lidelse osv.) tidlig i prosessen, men etterforskerne deler ikke studieresultater med forsøkspersoner før kvaliteten på dataene er nær publiseringsnivå.

K. KONFIDENSIALITET Registreringer av deltakerens deltakelse i denne studien vil bli holdt konfidensiell, bortsett fra når avsløring er påkrevd ved lov eller som beskrevet i det informerte samtykkedokumentet (under "Konfidensialitet"). Forskerne vil gjøre alt for å minimere risikoen for brudd på konfidensialitet, og et sertifikat om konfidensialitet vil bli innhentet fra NIH for å beskytte emnet ytterligere. Studielegen, sponsoren eller personene som jobber på vegne av sponsoren, og under visse omstendigheter, United States Food and Drug Administration (FDA) og WIRB vil kunne inspisere og kopiere konfidensielle studierelaterte poster som identifiserer forsøkspersonen ved navn . Derfor kan absolutt konfidensialitet ikke garanteres. Hvis resultatene av denne studien publiseres eller presenteres på møter, vil ikke emnet bli identifisert. Papirkopier av samtykker, screeningskjemaer, forskningspersonvernskjemaet og alle andre skjemaer, testresultater eller papirer som inneholder personlig identifiserbar informasjon (PII) vil bli lagret i et sikret medisinsk journalrom eller elektronisk med tilgang kun gitt til autorisert personell.

Studiens PI-er, sponsoren eller personene som jobber på vegne av sponsoren, og under visse omstendigheter, United States Food and Drug Administration (FDA) og Institutional Review Board (IRB) vil kunne inspisere og kopiere konfidensielle studierelaterte poster som identifiserer emnet ved navn. Derfor kan absolutt konfidensialitet ikke garanteres. Hvis resultatene av denne studien publiseres eller presenteres på møter, vil ikke emnet bli identifisert.

Elektroniske kopier av samtykker, screeningskjemaer og andre skjemaer, testresultater eller papirer som inneholder personlig identifiserbar informasjon (PII) vil bli lagret i en passordbeskyttet elektronisk database med tilgang kun gitt til autorisert personell.