Лобно-теменная синхронизация для модуляции тяги к наркотикам при расстройстве, связанном с употреблением опиоидов (FPS_Opioid)

Задний фон:

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов (OUD), является одним из самых дорогостоящих и смертоносных расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (SUD) в США и во всем мире. Опиоиды (включая рецептурные опиоиды, героин и фентанил) были связаны с более чем 42 000 смертей в 2016 году в США, больше, чем в любой другой год за всю историю наблюдений, и на их долю приходится больше смертей, чем в результате дорожно-транспортных происшествий и насилия с применением огнестрельного оружия вместе взятых1. Более 4,3 миллиона американцев ежемесячно употребляют опиоиды, отпускаемые по рецепту, в немедицинских целях, а 4,8 миллиона человек в какой-то момент своей жизни употребляли героин. С каждым годом, начиная с 2002 года, употребление героина в прошлом месяце, употребление героина в прошлом году и расстройства, связанные с употреблением героина, увеличивались среди 18-25-летних. Среди новых потребителей героина примерно трое из четырех сообщили об употреблении отпускаемых по рецепту опиоидов до употребления героина. Доступные варианты лечения OUD ограничены, а долгосрочная эффективность для возвращения к нормальной жизни очень низка. В течение последних двух десятилетий достижения в области исследований в области нейробиологии человека дали новую надежду на то, чтобы воздействовать на нейрокогнитивные процессы, лежащие в основе наркомании, включая OUD, для внедрения новых терапевтических вмешательств. В действительности, однако, нейробиология до сих пор играла очень минимальную роль, если вообще играла, в изменении клинической практики OUD.

Хотя DSM V добавил «тягу к наркотикам» в качестве критерия SUD, он уже много лет хорошо известен как основной процесс при наркотической зависимости и наркомании. Воздействие связанных с наркотиками сигналов, вызывающих тягу к наркотикам, называемое «пристрастие, вызванное сигналами» или «CIC», является одной из основных парадигм, используемых для изучения феномена тяги к наркотикам2. Есть много исследований, которые показали, что CIC является действительной базовой конструкцией для продолжения употребления наркотиков и рецидивов. Таким образом, снижение CIC в настоящее время является одной из основных целей улучшения восстановления после употребления психоактивных веществ2. Различные области и сети мозга вовлечены в CIC. В частности, считается, что модуляция сверху вниз лобно-теменными областями, участвующими в сети исполнительного контроля (ECN), включая дорсолатеральную префронтальную кору (DLPFC) и нижнюю теменную кору (IPC), над подкорковыми областями, такими как вентральное полосатое тело (VSt) и миндалевидное тело. быть критическим процессом, лежащим в основе CIC. Сообщается, что отказ от модуляции ECN сверху вниз по сравнению с другими крупномасштабными сетями является предиктором рецидива как среди потребителей кокаина, так и среди потребителей героина. Кроме того, в исследованиях с лекарствами, уменьшающими тягу к наркотикам, сообщалось об улучшении регуляции ECN сверху вниз. Это согласуется с текущими данными моделей животных о центральной роли лобно-теменной сети во внимании сверху вниз и исполнительном контроле. Часто сообщается, что когерентность в тета-диапазоне (4-8 Гц) в лобно-теменной сети играет центральную роль в исполнительных функциях, включая рабочую память и когнитивный контроль. Появляется все больше доказательств того, что транскраниальная стимуляция переменным током (tACS) может увеличить эту когерентность, задействовать связь ECN и улучшить ее функцию. tACS — это основанная на устройстве технология, используемая для изменения корковых колебаний путем подачи очень слабого (от 0,1 до 2 мА) переменного тока на череп. Исследования in vivo показывают, что tACS может модулировать текущие нервные ритмы, сдвигая время спайков и частоту возбуждения в сторону частоты стимуляции (внешняя синхронизация)4. Между тем настоятельно предполагается, что синхронизированные колебания играют главную роль в общении и соединении между узлами в сети5. Исходя из этого, есть надежда, что многосайтовая tACS (mtACS) с синхронизированным током, подаваемым на сайты (узлы сети), может предложить потенциал для улучшения связи между узлами этих крупномасштабных сетей. Лобно-теменная синхронизация (ФПС), определяемая как двойной сайт, ДЛПФК и МПК, tACS как с синфазным (синхронным) колебательным электрическим током, чаще в тета- или альфа-диапазоне, привлекла особое внимание среди других методов мтАКС. Цель FPS — улучшить подключение к ECN и улучшить такие функции, как рабочая память6-8 и контроль внимания9. В большинстве исследований tACS изучались онлайн-эффекты синхронизации. Однако недавние данные о длительном эффекте tACS после прекращения стимуляции (офлайн-эффект) увеличили потенциал значимого клинического применения. Тем не менее, на сегодняшний день (декабрь 2018 г.) нет опубликованных исследований фМРТ, целью которых было определить, как FPS может модулировать нисходящий регуляторный контроль ECN над миндалевидным телом и вентральным полосатым телом. Таким образом, общая цель предлагаемого исследования состоит в том, чтобы определить, может ли FPS усиливать нисходящую модуляцию ECN в подкорково-лимбических областях (VSt и миндалевидное тело) во время CIC среди людей с OUD. Кроме того, исследователи изучат, может ли связь между этими областями до FPS вместе с другими клиническими и поведенческими факторами предсказать межиндивидуальные различия в субъективной реакции на FPS при CIC. Это направление исследований обеспечит механистический фон для использования контекстно-зависимой tACS для усиления когнитивного контроля при тяге к наркотикам для улучшения долгосрочных результатов лечения наркозависимости.

Б. Значение:

Это исследование сочетает в себе активное вмешательство с поведенческими и нейровизуализационными оценками у людей, страдающих OUD, целевой группы населения в США, которая остро нуждается в новых вариантах лечения. tACS включает в себя простую и недорогую технологию без каких-либо значительных побочных эффектов, которая в значительной степени масштабируется как потенциальный неинвазивный терапевтический инструмент, помогающий людям в процессе выздоровления от зависимости. Результаты помогут представить механизм того, как транскраниальные вмешательства с электрическим током могут влиять на нейрокогнитивные процессы, связанные с наркозависимостью, с долгосрочной целью улучшения результатов лечения.

С. Инновации:

Впервые исследователи смогут очертить механистические нейронные субстраты, которые важны для эффективности FPS для OUD, используя методы функциональной нейровизуализации как на основе задач, так и в состоянии покоя. Более того, используя подход с учетом индивидуальных различий, исследователи смогут определить прогностические биомаркеры эффективности FPS среди людей с OUD, продвигая область в направлении точной медицины зависимости.

D. Конкретные цели:

1. Чтобы определить, изменяет ли FPS ECN (DLPFC и IPC) и лимбическую (VSt и Amygdala) задачу (CIC) и связность состояния покоя (нейронный ответ на FPS) в OUD.
2. Чтобы определить, меняет ли FPS субъективное самоотчет о тяге (субъективная реакция на FPS)
3. Изучить, предсказывает лимбическая связь ECN до FPS нейронную и / или субъективную реакцию на FPS.
4. Изучить, какие из (а) субъективных, (б) клинических, (в) поведенческих, (г) структурных или (д) показателей нейронных цепей предсказывают нервную и/или субъективную реакцию на FPS.

E. Дизайн и методы исследования:

Это экспериментальное исследование FPS за один сеанс у здоровых мужчин с расстройством, связанным с употреблением опиоидов (OUD). Субъекты будут проверены и зачислены в стационарные лечебные центры на основе воздержания (например, Центр лечения наркомании 12 и 12) или стационарные программы (например, Психиатрическая клиника и больница Лауреата). Влияние FPS на тягу к наркотикам будет оцениваться как с помощью анкет, так и с помощью фМРТ в состоянии покоя и на основе задач.

Скрининг: основной протокол употребления психоактивных веществ (протокол LIBR № 2018-012, PI: Martin Paulus), который включает многоуровневую базовую оценку, будет использоваться для скрининга потенциальных участников программ лечения зависимости в Талсе (т. е. 12 и 12, LPCH и и т. д.). Участники, заполнившие этот протокол и соответствующие критериям текущего исследования, будут приглашены к участию. 12 & 12 является лидером в области лечения и восстановления от токсикомании и зависимости, а также крупнейшим некоммерческим учреждением по лечению зависимости в районе четырех штатов, предлагающим стационарные и амбулаторные услуги по лечению как от токсикомании, так и от сопутствующих заболеваний (тех, у кого есть проблема психического здоровья, а также диагноз зависимости). Он расположен менее чем в 6,4 км от Лауреатского института исследований мозга. Лауреатская психиатрическая клиника и больница (LPCH) в основном связаны с LIBR и предлагают как стационарные, так и амбулаторные услуги по лечению наркомании. Все потенциальные субъекты будут представлены клинической группой в программах лечения, а затем будут проверены обученным исследовательским персоналом или PI, чтобы определить, соответствуют ли они каким-либо критериям исключения, таким как какое-либо серьезное медицинское или психическое заболевание, которое исключает использование tACS и или фМРТ. Субъекты будут проверены на наличие психических расстройств обученным персоналом с помощью мини-международного нейропсихиатрического интервью.

Согласие: цель, содержание, продолжительность, а также ожидаемые риски и преимущества исследования будут рассмотрены обученным исследовательским персоналом с каждым потенциальным субъектом. Если они пройдут скрининговое интервью, они также получат письменное согласие, прежде чем субъекты смогут участвовать в какой-либо части исследования. Фактическая форма согласия будет передана потенциальному участнику по почте, электронной почте или лично, в зависимости от его предпочтений. Субъектам будет предложено открыто говорить с исследователем и/или персоналом о любых вопросах или опасениях, которые у них возникают до, во время или после исследования.

Зачисление: Шестьдесят субъектов с OUD будут набраны из стационарных или стационарных программ лечения зависимости в Талсе в первые недели воздержания после медицинской стабилизации. Участники пройдут скрининг и базовые оценки с использованием самоотчетов и клинических оценок. Приемлемые участники будут распределены либо в активные, либо в группы фиктивной стимуляции. Участники активной руки получат 20 минут FPS на правом ECN. Правильный ECN выбран, поскольку его вклад является доминирующим среди людей с SUD 10. Кроме того, сообщается, что правый FPS оказывает более выраженное влияние на исполнительные функции. Состояние покоя (rs) и фМРТ на основе задач (графическое воздействие опиоидных сигналов, блочный дизайн) и ЭЭГ (электроэнцефалография) будут проводиться непосредственно до и после активной или фиктивной FPS. Тяга к наркотикам будет оцениваться с помощью одного вопроса 0-100 ВАШ (визуально-аналоговая шкала) в несколько моментов времени до и после визуализации и FPS. Субъективная и нервная реакция на воздействие лекарственного сигнала в префронтальных областях коры и подкорково-лимбических областях (тяга > нейтральные активации) и их связь в состоянии покоя будут оцениваться до и после FPS с контрастами между активной и фиктивной стимуляцией с помощью модели случайных эффектов.

F. Гипотезы и статистические методы Основная обработка изображений будет выполняться с помощью программного пакета AFNI. Анализ на уровне субъекта данных фМРТ на основе rs и задач будет генерировать z-показатели функциональной связи и бета-карты, соответственно, для анализа на уровне группы.

Для измерения первичного исхода и первого вторичного исхода субъективный отчет и нервная реакция на воздействие сигнального препарата в префронтальных областях коры и подкорково-лимбических областях (рис. 1) и их связь во время состояния покоя будут оцениваться до и после FPS с контрастами, сделанными между активная и ложная стимуляция со случайным эффектом. Бета-карты будут использоваться для оценки реактивности лекарственных средств в интересующих областях (ROI) с помощью моделей смешанных эффектов (AFNI 3dMEMA); множественные сравнения будут исправлены с помощью коэффициента ложных обнаружений (FDR) или пороговых значений на уровне кластера (AFNI 3dClustSim). Исследователи предполагают, что FPS значительно уменьшает субъективные сообщения о тяге, увеличивает активацию в префронтальных областях коры и островке, уменьшает активацию в вентральном полосатом теле и миндалевидном теле и увеличивает нисходящую связь между корковыми и подкорковыми областями в ROI.

Для других вторичных показателей результатов исследователи будут использовать модель линейной регрессии для выявления факторов, влияющих на реакцию на FPS в активной группе. Исследователи предполагают, что более высокая исходная связь сверху вниз окажет значительное влияние на более высокие эффекты FPS, уменьшая активацию в подкорковых областях. Исследователи также предполагают, что более высокая интенсивность тока в областях коры головного мозга будет иметь значительное положительное влияние как на субъективные, так и на нервные реакции на FPS.

Для исследовательских показателей результатов будет использоваться исследовательская регуляризованная регрессионная модель (эластичная сеть) для определения основных прогностических факторов реакции на FPS в активной группе исследования. Эта модель будет проверена с помощью перекрестной проверки с одним пропуском в этом наборе данных и будет проверена с последующими тестовыми наборами данных в будущих исследованиях.

Предложенный размер выборки из 30 участников на группу обеспечит мощность 80% для определения размера эффекта (Коэна d) 0,74 для изменений реактивности лекарственного сигнала между группами при двустороннем уровне значимости 0,05 в двухвыборочном t-тесте. .

G. Вовлечение представителей пола/меньшинств/детей в исследование В состав исследователей войдут участники мужского пола в возрасте 18 лет и старше. Женщины не будут включены в это предварительное исследование для контроля влияния гормональных изменений на пластичность мозга, вызванных FPS. Субъекты будут набраны без каких-либо пристрастий к какой-либо расовой или этнической группе.

H. Предметные риски

Оценки: Риски и общие средства защиты от рисков: Основной риск для испытуемых заключается в том, что оценки с самоотчетами, интервью и когнитивными заданиями требуют времени. Оценки, используемые в этом исследовании, такие же, как и в других исследованиях Лауреатского института исследований мозга. Некоторым людям некоторые вопросы могут показаться слишком личными, но у испытуемых всегда есть возможность не отвечать ни на один вопрос.

FPS: Риски и общие средства защиты от рисков: Субъекты будут полностью проинформированы о предсказуемых рисках и неудобствах, связанных с участием в этом исследовании.

1. Головные боли/зуд/парестезии. Головные боли, зуд и парестезии, как правило, очень легкие при FPS и ограничены фактической продолжительностью лечения. Поскольку кожные нервы довольно быстро привыкают к электрической стимуляции, большинство испытуемых не осознают стимуляцию примерно через первую минуту. Именно это позволяет эффективно маскировать фиктивную стимуляцию. Более постоянную головную боль можно лечить ацетаминофеном или ибупрофеном. Диапазон интенсивности стимуляции для исследований FPS на людях обычно составляет 1-2 мА, как и исследователи в этом исследовании.
2. Раздражение кожи. Покраснение кожи часто встречается при исследованиях FPS, потому что электрическая стимуляция увеличивает локальный кровоток под электродами. Это покраснение должно исчезнуть в течение 30 минут или меньше. Перед применением FPS не должно быть признаков покраснения или повреждения кожи.

В формах согласия четко описываются эти риски и неудобства. Пациенты должны знать, что у них есть возможность выйти из исследования в любое время. Выход из этого исследования может быть сделан без последствий. Исследователи также могут исключить участника из этого исследования, если у него возникнет серьезное нежелательное явление, если он не соблюдает требования исследования или считает, что дальнейшее участие подвергнет человека большему риску, чем указано.

Воздействие наркотического сигнала: риски и общие меры защиты от риска. Воздействие наркотического сигнала является обычным методом в экспериментальных исследованиях зависимости. Функциональная нейровизуализация с помощью МРТ (fMRI) с задачами по воздействию наркотиков является обычным методом активации и изображения нейроцепей, участвующих в тяге к наркотикам. Более 300 опубликованных исследований проиндексированы на веб-сайте Национальной медицинской библиотеки (www.pubmed.com). фМРТ с сигнальным воздействием наркотиков среди потребителей наркотиков. Единственный риск, связанный с этими парадигмами, кроме минимальных рисков, связанных с фМРТ в целом, — это повышенный уровень тяги к наркотикам среди участников. В этом исследовании, как и в других исследованиях в этой области, исследователи будут оценивать уровень тяги после сеансов воздействия сигналов внутри или снаружи МРТ-сканера, чтобы гарантировать, что субъекты не покинут центр со значительным уровнем тяги. Исследовательскому персоналу будут даны инструкции о различных методах уменьшения тяги, таких как расслабление, отвлечение внимания или переоценка, чтобы помочь участникам успокоить любую потенциальную тягу. Убедившись, что участники находятся в стабильном состоянии, их сопроводят обратно в программу лечения или в другие учреждения с минимальным риском доступа к наркотикам.

I. Польза и риск В соответствии с принципом пользы исследование должно поддерживать благоприятный баланс пользы и риска. Предлагаемые параметры FPS у пациентов с OUD в этом протоколе подпадают под классификацию II класса соотношения пользы и риска. То есть FPS, как здесь используется, имеет потенциальную, но недоказанную пользу. Учитывая опыт исследователей, одобрение FDA устройства tDCS (транскраниальная стимуляция постоянным током) / tACS (транскраниальная стимуляция переменным током), которое активно продается населению, и опыт других лабораторий tDCS / tACS на сегодняшний день, tDCS / tACS параметры, используемые в этом протоколе, безопасны и представляют собой приложение с «минимальным риском».

J. План мониторинга данных и безопасности Риск нежелательных явлений минимален. На основании результатов этих исследований не принимаются никакие лекарства, терапевтические решения или исследовательские устройства. Участники могут испытывать некоторый дискомфорт при обсуждении своих симптомов с персоналом и получении неожиданной информации о диагнозе. Участникам может быть сложно участвовать в подробных рейтингах. О любых непредвиденных нежелательных явлениях будет немедленно сообщено официальному IRB и администратору по защите человека Лауреатского института исследований мозга по телефону (918) 502-5155 или по электронной почте hpa@laureateinstitute.org.

Каждому субъекту присваивается уникальный идентификатор с кодом. Информация о каждом участнике вводится в базу данных Laureate Institute for Brain Research, и им автоматически присваивается номер LIBR. Кодовый ключ, связывающий уникальный идентификатор с именами субъектов, хранится в отдельном файле. Весь анализ данных выполняется на деидентифицированных данных. Кроме основных исследователей, нет необходимости в том, чтобы информация, позволяющая установить личность, была известна другим исследователям.

Электронные данные будут храниться в базе данных, защищенной брандмауэром и паролем, на защищенном сервере, управляемом LIBR. Университет Вандербильта в сотрудничестве с консорциумом институциональных партнеров разработал набор программных инструментов и методологию рабочего процесса для электронного сбора и управления данными исследований и клинических испытаний. Проекты по сбору данных REDCap (Research Electronic Data Capture) опираются на подробный словарь данных для конкретного исследования, определяемый в итеративном процессе самодокументирования всеми членами исследовательской группы при планировании со стороны специалистов по информационным технологиям. Результатом итеративного процесса разработки и тестирования является хорошо спланированная стратегия сбора данных для отдельных исследований. Серверы REDCap размещены в местном центре обработки данных Лауреатского института исследований мозга, и вся передача информации через Интернет зашифрована. REDCap был разработан специально в соответствии с рекомендациями HIPAA-Security и рекомендован исследователям LIBR как Управлением конфиденциальности следователей, так и Западным советом по обзору институтов (WIRB). REDCap был распространен для использования на местном уровне в других учреждениях и в настоящее время поддерживает более 240 академических/некоммерческих партнеров по консорциумам на шести континентах и ​​более 26 000 конечных пользователей-исследователей (www.project-redcap.org).

Субъекты не будут указаны ни в каких отчетах или публикациях. Если PI покинет LIBR, между LIBR и новым учреждением PI будет заключено соглашение о передаче данных, чтобы исследование можно было продолжить.

Информация об исследовании будет предоставлена ​​субъектам, когда будет проведен достаточный анализ данных, чтобы сделать обоснованные сводные выводы. Исследователи могут поделиться общими характеристиками исследования (количество включенных людей, возраст, основное заболевание и т. д.) на ранней стадии процесса, но исследователи не сообщают результаты исследования испытуемым до тех пор, пока качество данных не приблизится к уровню публикации.

K. КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ Записи об участии участника в этом исследовании будут считаться конфиденциальными, за исключением случаев, когда раскрытие информации требуется по закону или как описано в документе об информированном согласии (в разделе «Конфиденциальность»). Исследователи приложат все усилия, чтобы свести к минимуму риск нарушения конфиденциальности, и для дальнейшей защиты субъекта будет получен сертификат конфиденциальности от NIH. Врач-исследователь, спонсор или лица, работающие от имени спонсора, а также при определенных обстоятельствах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и WIRB смогут просматривать и копировать конфиденциальные записи, связанные с исследованием, в которых идентифицируется субъект по имени. . Поэтому абсолютная конфиденциальность не может быть гарантирована. Если результаты этого исследования будут опубликованы или представлены на собраниях, тема не будет идентифицирована. Бумажные копии согласия, формы скрининга, форма конфиденциальности исследования и любые другие формы, результаты тестирования или документы, содержащие личную информацию (PII), будут храниться в защищенной комнате для медицинских карт или в электронном виде с доступом, предоставляемым только уполномоченному персоналу.

PI исследования, спонсор или лица, работающие от имени спонсора, а также при определенных обстоятельствах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Институциональный контрольный совет (IRB) смогут проверять и копировать конфиденциальные записи, связанные с исследованием. которые идентифицируют предмет по имени. Поэтому абсолютная конфиденциальность не может быть гарантирована. Если результаты этого исследования будут опубликованы или представлены на собраниях, тема не будет идентифицирована.

Электронные копии согласия, формы проверки и любые другие формы, результаты тестирования или документы, содержащие информацию, позволяющую установить личность (PII), будут храниться в защищенной паролем электронной базе данных, доступ к которой предоставляется только уполномоченному персоналу.