ARRY-614 联合 Nivolumab 或 Nivolumab + Ipilimumab 的研究

纳入标准：

• 年龄≥18岁。

• 对于 Ib 期：试验参与者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，且治疗措施不存在或不再有效。

  a. 试验参与者必须有可用的纳武单抗或易普利姆玛疗法，并且必须适合这种疗法。

• 对于第二阶段：

  1. 先前使用抗 PD1（有或没有易普利姆玛）经历过疾病进展的黑色素瘤参与者。
  2. 先前使用抗 PD1（有或没有 ipilimumab）经历过疾病进展的 RCC 参与者。
  3. 先前使用抗 PD1（有或没有易普利姆玛）经历过疾病进展的 NSCLC 或 HNSCC 参与者。
  4. 先前抗 PD1/L1 或抗 PD1/抗 CTLA4 抗体的进展必须满足原发性或继发性耐药以及停止治疗后再生的定义如下，或者治疗研究者必须提供疾病快速进展的文件，以便这些标准不能进行评估（癌症免疫治疗协会 PD1 耐药性工作组的建议）。
• ECOG PS 得分为 0 或 1（附录 13.A）。
• 预期生存期≥3 个月。
• 至少有一个 RECIST v1.1 定义的可评估和可测量的病变。
• 每个 II 期队列中的前五名患者的肿瘤必须确定易于进行活检，并且必须愿意进行两次活检
• 已从与先前抗癌治疗相关的毒性中恢复到基线或 1 级，除非在每位研究者的医疗管理下稳定下来。

• 有足够的骨髓功能证明：

  1. 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mm3 或 1.5 ×109/L
  2. 血红蛋白≥8 g/dL
  3. 血小板≥100,000/mm3 或 100×109/L

• 有足够的肝功能证明：

  1. 血清总胆红素≤2 × 正常上限 (ULN)，除非考虑为吉尔伯特病
  2. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 机构 ULN 的 2.5 倍或在存在已知肝转移的情况下≤ 5.0 倍机构 ULN。
• 肌酐清除率 > 30 mL/min 的患者（使用 Cockcroft-Gault 方程或肾病饮食改良研究中估计的肾小球滤过率测量）被纳入研究。
• 能够理解并愿意签署知情同意书（或有法律代表），并在研究期间遵守预定的访问、治疗计划、程序和实验室测试，包括系列外周血采样、活检和尿液采样。 如果网站的 IRB/独立伦理委员会 (IEC) 接受并批准，合法授权代表可以代表无法提供知情同意的受试者表示同意。
• 具有生殖潜能的女性患者在开始治疗前必须进行阴性血清妊娠试验，或在血清妊娠结果不明确的情况下得到产科医生的确认。 具有生殖潜力的女性被定义为性成熟女性，她们没有接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者至少连续 24 个月没有自然绝经（即没有月经）（即没有在之前连续 24 个月的任何时间来过月经）。 具有生育潜力的女性，以及生育能力强的男性及其具有生育潜力的女性伴侣，必须同意在整个研究过程中从给予知情同意之时起使用两种有效的避孕方式（包括至少一种屏障形式），并持续 5 天女性在最后一剂治疗后几个月，男性在最后一剂治疗后 7 个月。 有效的避孕方式被定义为激素 PO 避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎术、含杀精剂的避孕套或男性伴侣绝育。

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者未被排除在本研究之外，但 HIV 阳性患者必须具有：

  1. 高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
  2. 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  3. CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于 PCR 的标准测试中检测不到 HIV 病毒载量

排除标准：

• 在第 1 天前 <2 周接受全身抗癌治疗或研究药物（先前基于免疫的抗癌治疗的清除期为 4 周）。 此外，研究治疗的首次剂量不应在研究药物的半衰期 ≥ 5 个时间段过去之前发生（不包括 RCC 中的纳武单抗治疗或联合抗 PD1/ipilimumab 联合治疗 - 黑色素瘤队列中不允许使用先前的 ipilimumab） .
• 对于 ST，在第 1 天前 4 周内接受过肝脏放疗、化疗栓塞和射频消融。
• 参与者不得在研究第 1 天前的 4 周内使用过抗癌单克隆抗体 (mAb)（抗 PD1/ipilimumab 联合疗法除外）或尚未康复（即 < 基线时 1 级）因 4 周前给药药物引起的不良事件。
• 参加者不得诊断为免疫缺陷或正在接受剂量大于每天 10 mg 泼尼松的全身性类固醇治疗或首次试验治疗时的等效剂量（该标准不适用于 HIV 阳性患者，详见纳入标准).
• 参与者不得患有在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 参与者不得有需要类固醇治疗的非传染性肺炎的已知病史。
• 参与者不得有活动性间质性肺病的证据。
• 已知有症状的脑转移需要类固醇。 先前诊断出脑转移的患者符合条件，如果他们已经完成治疗并且在进入研究之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复，已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 1 周并且放射学上疾病稳定至少 at至少在入学前 1 个月。 注意：每天最多允许使用 10 毫克泼尼松当量。
• 有另一种原发性癌症的病史，该癌症处于活动状态，需要治疗、进展或研究者认为会使疾病评估不可靠。
• 在第 1 天后的 4 周内接受过大手术或尚未从术后毒性中恢复。
• 怀孕或哺乳。
• 在第 1 天后的 7 天内有需要全身抗感染治疗的活动性感染或不明原因的发热>38.5°C（根据研究者的判断，肿瘤发热的患者可能会入组）。
• 对 ARRY-614 或抗 PD1/ipilimumab 联合疗法的任何成分有任何已知的超敏反应。
• 在研究治疗开始前 6 个月内患有严重的活动性心脏病，包括纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭）；心肌梗塞;不稳定型心绞痛;和/或中风。
• 已知在研究治疗开始前 28 天内通过 ECHO 扫描（或根据机构惯例通过其他方法）获得的 LVEF <40%（测试不是强制性的）。
• 已知有活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染。 将允许对 HCV 治疗有持续病毒反应或对先前 HBV 感染具有免疫力的患者。 允许根据机构实践充分抑制慢性 HBV 的患者。
• 有任何其他急性或慢性医学或精神疾病，包括近期（第 1 天后 12 个月内）或主动自杀意念或行为，或实验室异常可能增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰对研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合参加本研究。
• 已知有活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、既往胃切除术或腹带吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠道吸收的病症。 允许接受药物治疗的胃食管反流病（假设没有药物相互作用的可能性）。
• 已根据司法或行政当局发布的命令提交给某个机构。