自体 CD1c (BDCA-1)+ myDC、Avelumab 和 Ipilimumab 加全身性 Nivolumab 的瘤内注射 (myDAvIpNi)

纳入标准：

• 在开始任何特定于研究的活动/程序之前，受试者已提供知情同意书。
• 知情同意时年满 18 岁的男性或女性
• 无法通过手术完全切除的经组织学证实的晚期实体瘤
• 所有标准的治疗和延长生命的治疗都失败了。
• 存在皮肤或淋巴结转移性疾病，适合通过手动触诊、超声或 CT 引导进行瘤内注射。 至少一个转移性病灶应该能够进行安全的注射后活检（通过核心针活检、部分或完全手术切除）。
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 病灶内治疗的候选者定义为以下任一情况：
• 至少1个最长直径≥10mm的可注射皮肤或淋巴结转移病灶
• 多个可注射肿瘤病灶总计最长直径≥ 10 mm 可注射病灶
• 在入组前 14 天内确定有足够的器官功能，定义如下：
• 血液学：中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3（1.5x109/L），血小板计数：≥100.000/mm3（7.5x109/L），血红蛋白：≥9g/dL（无需造血生长因子或输血支持）
• 肾脏：血清肌酐：1.5 x 正常上限 (ULN)，或者对于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的受试者，24 小时肌酐清除率≥ 60 mL/min。 （注意：如果基线血清肌酐在正常范围内，则无需确定肌酐清除率。 应根据机构标准计算肌酐清除率）。
• 肝脏：血清胆红素：1.5 x ULN 或直接胆红素≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者，天冬氨酸转氨酶 (AST)：2.5 x ULN 或≤ 5 x ULN 对于有肝转移的受试者，丙氨酸转氨酶 (ALT) : 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN 对于有肝转移的受试者
• 凝血：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)：1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和部分凝血活酶时间 (PTT)/活化 PTT (aPTT) 在预期用途的治疗范围内抗凝剂、PTT 或 aPTT：1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT/aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 有生育能力的女性受试者应在入组前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿妊娠试验呈阳性或不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 肿瘤样本的可用性（在参与研究或新获得的活组织检查前 3 个月内获得的存档样本）。 受试者必须在筛选期间提交肿瘤样本。 具有不可评估的存档样本的受试者可以获得新的活组织检查，并且具有不可评估的新获得的活组织检查的受试者可以根据研究者的判断进行重新活检。
• 足够的血管通路以进行白细胞分离术。

排除标准：

• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且未使用类固醇 > 8 毫克/天的甲基强的松或等效物。 例外情况不包括无论临床稳定性如何都被排除在外的癌性脑膜炎。
• 需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病的病史或证据。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 免疫缺陷状态的病史或证据（例如，遗传性免疫缺陷、器官移植或白血病）
• 过去 5 年内有其他恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗且不存在已知的活动性疾病，并且在入组前未接受化疗 > 5 年并且主治医师认为复发风险较低, 入组时无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌得到充分治疗，入组时没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗，入组时没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗, 前列腺上皮内瘤变，入组时无前列腺癌证据， 充分治疗的浅表或原位膀胱癌，入组时无疾病证据
• 其他肿瘤疫苗的既往治疗
• 入组前 28 天内接受过化疗、放疗、癌症生物疗法、靶向治疗或大手术，或因入组前 28 天以上进行的癌症治疗导致的不良事件未恢复至 CTCAE 1 级或更好。
• 目前正在接受另一项研究设备或药物研究的治疗，或在另一项研究设备或药物研究结束治疗后不到 28 天
• 预计在研究期间需要其他癌症治疗，除了对骨骼和其他转移部位进行局部放射治疗以进行姑息性疼痛管理
• 参与本研究的其他调查程序被排除在外。
• 症状性自身免疫性肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他症状性自身免疫性疾病的病史或证据，或在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或综合征（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物），除了白癜风或解决儿童哮喘/过敏症。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有临床意义的免疫抑制证据，例如：免疫缺陷的诊断、并发机会性感染、接受全身免疫抑制治疗（> 2 周）或在研究治疗首次给药前 7 天内，包括口服类固醇剂量 > 10 mg/天泼尼松或等效物，除了在研究过程中处理不良事件和中枢神经系统 (CNS) 转移。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者将不会被排除在研究之外。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 疾病
• 已知的急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染
• 女性受试者怀孕或哺乳，或计划在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 3 个月内怀孕
• 有生育能力的女性受试者，在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 3 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法。 注意：无生育能力的女性被定义为：绝经后（定义为至少 12 个月无其他医学原因没有月经；对于年龄 < 45 岁的女性，卵泡刺激素 (FSH) 水平可能处于绝经后范围内用于确认未使用激素避孕药或激素替代疗法的妇女的绝经后状态。 在没有 12 个月闭经的情况下，单次 FSH 测量是不够的。） 或者在筛选前至少 6 周进行过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎/闭塞术；或 患有无法生育的先天性或后天性疾病。 注意：知情同意书中定义了可接受的有效避孕方法。
• 男性受试者在参与试验期间和最后一剂研究治疗后 3 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法。 对于该试验，如果男性受试者患有无精子症（无论是由于输精管结扎术还是由于潜在的医疗状况），他们将被视为没有生育能力。 注意：知情同意书中定义了可接受的有效避孕方法。
• 受试者已知对给药期间要施用的任何产品或成分敏感
• 据受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，和/或遵守所有要求的研究程序
• 精神病、药物滥用或任何其他具有临床意义的病症、病症或疾病（上述除外）的病史或证据，研究者医师认为，如果咨询这些病症，将对受试者安全构成风险或干扰与研究评估、程序或完成
• 是或有直系亲属（如配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）是研究中心或直接参与本试验的赞助商工作人员，除非前瞻性机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) ) 批准（由主席或指定人员）允许对特定主题的此标准有例外
• 不愿在研究治疗期间和治疗后 3 个月内使用屏障方法避免性接触期间潜在的病毒传播的性活跃受试者。
• 过去 5 年内接受过同种异体造血干细胞移植。 （只要没有移植物抗宿主病的症状，接受移植 > 5 年的受试者就有资格。）
• 已知活动性结核杆菌病史