Daratumumab 作为来自 HLA 相同或单倍相合家族供体的外周血干细胞移植后的维持治疗难治性或复发性多发性骨髓瘤：2 期试验 (DARALLO)

多发性骨髓瘤 (MM) 患者的同种异体干细胞移植 对蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和免疫调节药物（来那度胺、沙利度胺）耐药的 MM 患者的预后极差。 这些患者的中位预期总生存期 (OS) 为 9 个月。 泊马度胺或卡非佐米等新药在单药治疗时，中位无进展生存期 (PFS) 仅为 3.8 个月，总生存期分别为 11.9 个月和 13.4 个月。

对于难治性或复发性 MM 患者，同种异体干细胞移植 (allo-SCT) 仍然是除姑息治疗外最合理的治疗选择。 在这个阶段，没有其他策略能够为患者提供任何治愈的机会。 然而，在标准清髓性 (MAC) allo-SCT 的背景下，结果在有需要的较大患者群体的可行性方面受到限制，并且复发率 (RI) 相对较高，非复发率特别高死亡率（NRM）。 此外，在过去十年中，降低强度调节 (RIC) allo-SCT 的出现以及对感染并发症的支持性护理管理的改进使得 NRM 显着减少。 RIC 将移植选择扩大到那些因年龄或先前存在的合并症而没有资格接受标准 MAC allo-SCT 的患者。 虽然 MAC 的 NRM 超过 40%，但 RIC 或 MAC 的复发率仍然很高。 MM allo-SCT 后治疗失败的主要原因是复发，复发率在 38% 到 55% 之间。 中位 PFS 范围为 10% 至 32%。 因此，预防 MM allo-SCT 后复发的策略仍然是未满足的医疗需求。

移植后维持治疗 MM 的移植后巩固/维持已证明不仅可以升级而且可以加深反应，从而转化为改善的 PFS。 研究调查了免疫调节药物沙利度胺或来那度胺作为异基因干细胞移植后的维持治疗。 观察到的由免疫调节药物诱导的自然杀伤细胞和调节性 T 细胞的激活为其在移植后的使用提供了一个有吸引力的理由。 但是移植物抗宿主病 (GVHD) 的高发生率引发了一些担忧。 在前瞻性 HOVON 76 试验中，43% 的患者因发生 GVHD 而停止来那度胺维持治疗，17% 的患者因其他不良事件而停止，17% 的患者因进展而停止。 因此，MM 患者 RIC allo-SCT 后来那度胺维持治疗是不可行的，主要是因为毒性和急性 GVHD 的诱导。

Daratumumab 是一种人 IgG1 单克隆抗体，它以高亲和力结合表达 CD38 的恶性细胞并诱导肿瘤细胞死亡，最近在 2 期试验中显示出有希望的结果。 对于蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物均耐药的患者，Daratumumab 具有良好的耐受性，中位 PFS 为 3.7 个月，中位反应持续时间为 7.4 个月。 我们基于 3 名难治性 MM 患者的首次试点经验表明，Daratumumab 维持治疗是可行的。 未观察到 3-4 级毒性。 没有患者经历 GVHD。 中位随访 12 个月后，这些患者均未复发。 因此，Daratumumab 似乎是提出免疫治疗维持和加强移植后免疫调节策略的理想候选者。

预防性供体淋巴细胞输注 鉴于复发或难治性患者的复发风险非常高，预防性供体淋巴细胞输注 (pDLI) 是一种很有前途的预防异基因干细胞移植后复发的方法。 pDLI 可以改善 54% 患者的缓解状态，并导致 79% 的 5 年 PFS。 急性 GVHD 的发生率和严重程度仍然可控。

供体类型单倍相合家庭供体允许为大多数患者找到快速可用的供体。 通过使用移植后环磷酰胺，T 细胞充足的半相合同种异体干细胞移植现在变得可行，这降低了 GVHD 的风险。 在患有复发性或难治性血液系统恶性肿瘤的患者中，研究表明，接受来自 HLA 相同同胞和半相合供体的同种异体 SCT 的患者在毒性和结果方面没有显着差异。 与无关的捐赠者相比，半相合接受者的结果有所改善。 因此，对于这些晚期患者，应首先寻找相关供体，匹配或单倍体相同。 寻找不相关的供体可能会延迟手术，有失去移植机会的风险，并且与半相合异基因 SCT 相比可能与更差的结果有关。

很少有研究报告 MM 患者在半相合异基因 SCT 后的结果。 最令人鼓舞的结果是 RIC 联合噻替哌、白消安和氟达拉滨 (TBF) 用于经过大量预处理的 MM 患者。 中位 18 个月 PFS、OS 和 NRM 分别为 33%、63% 和 10%。

本方案旨在测试使用 (i) 毒性降低的 TBF 随后 (ii) Daratumumab 维持和 (iii) 供体淋巴细胞 (pDLI) 预防性输注的方法是否能够改善无进展生存期难治性或复发性 MM 患者。 该试验代表了第一个前瞻性方案，旨在测试 MM 患者 HLA 相同或半相同同种异体 SCT 后 Daratumumab 维持的使用。

这是一项前瞻性、多中心、开放、非随机的 II 期研究，将包括 38 名患者，为期 2 年。

该研究的人群是患有难治性或复发性多发性骨髓瘤的女性和男性成年人（18-70 岁）。

治疗期为 12 个月 纳入持续时间为 24 个月 因此，总研究持续时间（例如 纳入最后一名患者后 12 个月）将是 36 个月

每位患者将接受： Daratumumab，16 mg/kg，每周一次，持续 8 周（第 1 和第 2 周期）；然后每 2 周一次，持续 16 周（第 3-6 周期），此后每 4 周一次（第 7-12 周期）。

患者只有在以下情况下才有资格：

• 中性粒细胞绝对计数 > 1 G/L
• 血红蛋白浓度 > 7.5 g/dL
• 血小板 > 50 G/L
• 根据 CDK-EPI 估算的肾小球滤过率 > 20 mL/min
• 自 >30 天以来没有 2-4 级急性 GVHD
• 没有活动性感染

是否计划进行中期分析，如果是，请列出并具体说明时间：否 最后一位患者、最后一次就诊后的最终研究报告时间：3 个月 最终研究报告后的出版物提交时间：3 个月

主要目标是证明 12 个月时的 PFS 高于 40%。 该试验旨在检验 P < 20% 与 P > 40% 的假设，单侧 I 类错误率为 5%，功效为 80%。 使用一步 A'Hern 程序，应移植 35 名患者。 分析将基于将观察到的 12 个月 PFS 与 40% 进行比较的二项式检验。 总共将包括 38 名患者（考虑到注册后存在脱落的风险，即患者因疾病快速进展、感染或在确定供体后发生的其他事件而不会接受移植，但在确定供体之前调理开始）。