難治性または再発多発性骨髄腫の治療における HLA 同一またはハプロ同一家系ドナーからの末梢血幹細胞移植後の維持療法としてのダラツムマブ：第 2 相試験 (DARALLO)

多発性骨髄腫 (MM) 患者における同種幹細胞移植 プロテアソーム阻害剤 (ボルテゾミブ) および免疫調節薬 (レナリドマイド、サリドマイド) に耐性のある MM 患者の転帰は劇的に不良です。 これらの患者の予想全生存期間 (OS) の中央値は 9 か月です。 ポマリドマイドやカーフィルゾミブなどの新薬を単剤療法で使用した場合、無増悪生存期間 (PFS) の中央値はそれぞれ 3.8 か月、OS は 11.9 か月と 13.4 か月にすぎません。

同種幹細胞移植 (allo-SCT) は、緩和ケアを除けば、難治性または再発性 MM 患者における最も合理的な治療オプションです。 この段階で患者に治癒の可能性を提供できる戦略は他にありません。 ただし、標準的な骨髄破壊的 (MAC) 同種 SCT のコンテキストでは、比較的高い再発率 (RI) と特に高い非再発の両方によって、結果は必要とするより多くの患者集団での実現可能性の点で制限されています。死亡率（NRM）。 また、過去 10 年間で、低強度コンディショニング (RIC) 同種 SCT の出現と感染性合併症に関する支持療法管理の改善により、NRM の大幅な削減が可能になりました。 RIC は、年齢または既存の併存疾患のために、標準の MAC 同種 SCT に不適格な患者に移植の選択肢を拡大しました。 NRM は MAC で 40% を超えていますが、再発率は RIC または MAC で高いままです。 MM の同種 SCT 後の治療失敗の主な理由は再発であり、38% から 55% の間です。 PFS の中央値は 10% から 32% の範囲です。 したがって、MM の同種 SCT 後の再発を防ぐための戦略は、満たされていない医療ニーズのままです。

移植後の維持療法 MM の移植後の地固め/維持療法は、反応を改善するだけでなく、PFS の改善につながることを示しています。 研究では、同種 SCT 後の維持療法として免疫調節薬、サリドマイドまたはレナリドマイドが調査されました。 免疫調節薬によって誘導されるナチュラル キラーおよび制御性 T 細胞の活性化が観察されたことは、移植後の使用に魅力的な理論的根拠を提供します。 しかし、移植片対宿主病（GVHD）の誘発率が高いことから、いくつかの懸念が生じています。 前向き HOVON 76 試験では、43% の患者が GVHD の発症のためにレナリドミドの維持を中止し、17% の患者が他の有害事象のために、17% の患者が進行のために中止しました。 したがって、MM 患者における RIC 同種 SCT 後のレナリドミドの維持は、主に毒性と急性 GVHD の誘導のために、実行可能ではありません。

CD38 発現悪性細胞に高親和性で結合し、腫瘍細胞死を誘導するヒト IgG1 モノクローナル抗体であるダラツムマブは、最近、第 2 相試験で有望な結果を示しました。 ダラツムマブの忍容性は良好で、プロテアソーム阻害剤と免疫調節薬の両方に抵抗性を示した患者において、PFS の中央値は 3.7 か月、奏効期間の中央値は 7.4 か月でした。 難治性MMの3人の患者に基づく最初のパイロット経験は、ダラツムマブの維持が可能であることを示唆しています。 グレード 3 ～ 4 の毒性は観察されませんでした。 GVHDを経験した患者はいなかった。 中央値で 12 か月の追跡調査の後、これらの患者はいずれも再発しませんでした。 したがって、ダラツムマブは、免疫療法の維持を提案し、移植後の免疫調節戦略を強化するための理想的な候補であると思われます。

予防的ドナーリンパ球注入 再発または難治性の患者は再発のリスクが非常に高いことを考えると、予防的ドナーリンパ球注入 (pDLI) は同種 SCT 後の再発を防ぐための有望なアプローチです。 pDLI により、患者の 54% で寛解状態が改善され、5 年 PFS は 79% になります。 急性 GVHD の発生率と重症度は、依然として管理可能です。

ドナーのタイプ ハプロイデンシャルファミリードナーは、大多数の患者のために迅速に利用可能なドナーを見つけることができます. 移植後のシクロホスファミドを使用することで、T 細胞が豊富なハプロ同一同種 SCT が実現可能になり、GVHD のリスクが軽減されます。 再発または難治性の血液悪性腫瘍の患者では、HLA が同一の同胞からの同種 SCT を受けた患者とハプロ同一のドナーからの同種 SCT を受けた患者との間で、毒性および転帰の点で有意差は認められませんでした。 血縁関係のないドナーと比較して、転帰はハプロ同一のレシピエントで改善されます。 したがって、これらの進行した患者については、一致またはハプロ同一性の関連ドナーを最初に探す必要があります。 血縁関係のないドナーを探すことは、移植の機会を失うリスクを伴う処置を遅らせる可能性があり、ハプロ同一同種 SCT と比較して悪い結果に関連する可能性があります。

ハプロ同一同種 SCT 後の MM 患者の転帰を報告した研究はほとんどない。 最も有望な結果は、重度の前治療を受けた MM 患者における RIC 関連のチオテパ、ブスルファン、およびフルダラビン (TBF) で報告されています。 18 か月の PFS、OS、および NRM の中央値は、それぞれ 33%、63%、および 10% でした。

現在のプロトコルは、(i) 毒性の低減された TBF を使用したアプローチと、それに続く (ii) ダラツムマブの維持、および (iii) ドナーリンパ球の予防的注入 (pDLI) を使用するアプローチが、無増悪生存期間を改善できるかどうかをテストすることを目的としています。難治性または再発した MM の患者。 この試験は、MM 患者における HLA 同一またはハプロ同一同種 SCT 後のダラツムマブ維持の使用をテストすることを目的とした最初の前向きプロトコルです。

これは、2 年間にわたって合計 38 人の患者を対象とする前向き多施設オープン非無作為化第 II 相試験です。

この研究の母集団は、難治性または再発した多発性骨髄腫の女性および男性の成人 (18 ～ 70 歳) です。

治療期間は 12 か月になります 包含期間は 24 か月になります したがって、総研究期間 (例: 最後の患者を含めてから 12 か月後) は 36 か月になります

各患者は以下を受け取ります：ダラツムマブ、16 mg / kg、週に1回、8週間（サイクル1および2）。その後、2 週間ごとに 16 週間 (サイクル 3 ～ 6)、その後は 4 週間ごと (サイクル 7 ～ 12)。

患者は、次の場合にのみ適格です。

• 絶対好中球数 > 1 G/L
• ヘモグロビン濃度 > 7.5 g/dL
• 血小板 > 50 G/L
• CDK-EPI による推定糸球体濾過速度 > 20 mL/min
• 30 日以上経過してから、グレード 2～4 の急性 GVHD がない
• アクティブな感染がない

中間解析は計画されていますか? はいの場合は、タイミングを列挙して具体的に示してください: いいえ

主な目的は、12 か月の PFS が 40% を超えることを実証することです。 この試験は、仮説 P < 20% 対 P > 40% を片側タイプ I 過誤率 5% および検出力 80% でテストするように設計されます。 1 ステップの A'Hern 手順を使用して、35 人の患者を移植する必要があります。 分析は、観察された 12 か月の PFS を 40% と比較する二項検定に基づいて行われます。 全部で 38 人の患者が含まれます (登録後、ドロップアウトのリスクがあることを考慮してください。つまり、急速に進行する疾患、感染症、またはドナーの特定後に発生する他のイベントのために移植を受けない患者です。コンディショニングの開始）。