Daratumumab comme traitement d'entretien après une greffe de cellules souches du sang périphérique provenant d'un donneur familial HLA-identique ou haplo-identique dans le traitement du myélome multiple réfractaire ou récidivant : un essai de phase 2 (DARALLO)

Transplantation allogénique de cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple (MM) Les résultats pour les patients atteints de MM résistants aux inhibiteurs du protéasome (bortézomib) et aux médicaments immunomodulateurs (lénalidomide, thalidomide) sont dramatiquement médiocres. La médiane de survie globale (SG) attendue chez ces patients est de 9 mois. Les nouveaux médicaments tels que le pomalidomide ou le carfilzomib, lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie, ne peuvent offrir qu'une survie sans progression (PFS) médiane de 3,8 mois et une SG de 11,9 et 13,4 mois, respectivement.

La greffe allogénique de cellules souches (allo-SCT) reste l'option de traitement la plus raisonnable, en dehors des soins palliatifs, chez les patients atteints de MM réfractaire ou en rechute. Aucune autre stratégie n'est en mesure d'offrir une chance de guérison à un patient à ce stade. Cependant, dans le contexte de l'allo-SCT myéloablatif standard (MAC), les résultats sont limités en termes de faisabilité dans la population de patients plus large qui en a besoin, et à la fois par une incidence de rechute (IR) relativement élevée et surtout une non-rechute élevée. mortalité (MRN). Aussi, au cours de la dernière décennie, l'avènement du conditionnement à intensité réduite (RIC) allo-SCT et l'amélioration de la prise en charge des soins de support concernant les complications infectieuses ont permis une réduction significative du NRM. Le RIC a étendu l'option de greffe aux patients qui ne sont pas éligibles à l'allo-SCT MAC standard, soit en raison de leur âge, soit en raison de conditions comorbides préexistantes. Alors que le NRM est supérieur à 40 % avec le MAC, l'incidence des rechutes reste élevée avec le RIC ou le MAC. La principale raison de l'échec du traitement après allo-SCT pour MM est devenue la rechute, qui se situe entre 38 % et 55 %. La SSP médiane varie de 10 % à 32 %. Ainsi, les stratégies de prévention des rechutes après allo-SCT pour MM restent un besoin médical non satisfait.

Traitement de maintenance post-transplantation La consolidation/maintenance post-transplantation pour le MM a démontré non seulement améliorer mais aussi approfondir la réponse, ce qui se traduit par une amélioration de la SSP. Des études ont porté sur les médicaments immunomodulateurs, la thalidomide ou la lénalidomide, comme traitement d'entretien après allo-SCT. L'activation observée des cellules tueuses naturelles et des cellules T régulatrices induite par des médicaments immunomodulateurs fournit une justification intéressante pour son utilisation après la greffe. Mais certaines inquiétudes sont soulevées par un taux élevé d'induction de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Dans l'essai prospectif HOVON 76, 43 % des patients ont arrêté l'entretien du lénalidomide en raison du développement d'une GVHD, 17 % des patients en raison d'autres événements indésirables et 17 % des patients en raison de la progression. Ainsi, la maintenance du lénalidomide après allo-SCT RIC chez les patients MM n'est pas réalisable, principalement en raison de la toxicité et de l'induction de la GVHD aiguë.

Le daratumumab, un anticorps monoclonal IgG1 humain qui lie les cellules malignes exprimant le CD38 avec une haute affinité et induit la mort des cellules tumorales, a récemment montré des résultats prometteurs dans un essai de phase 2. Le daratumumab a été bien toléré, la SSP médiane était de 3,7 mois et la durée médiane de la réponse était de 7,4 mois chez les patients réfractaires aux inhibiteurs du protéasome et aux médicaments immunomodulateurs. Notre première expérience pilote, basée sur 3 patients atteints de MM réfractaire, suggère que la maintenance au daratumumab est faisable. Aucune toxicité de grade 3-4 n'a été observée. Aucun des patients n'a présenté de GVHD. Après un suivi médian de 12 mois, aucun de ces patients n'a rechuté. Ainsi, le daratumumab apparaît comme le candidat idéal pour proposer le maintien de l'immunothérapie et renforcer la stratégie d'immunomodulation post-greffe.

Infusions prophylactiques de lymphocytes de donneur Étant donné que les patients en rechute ou réfractaires présentent un risque très élevé de rechute, l'infusion prophylactique de lymphocytes de donneur (pDLI) est une approche prometteuse pour prévenir les rechutes après allo-SCT. pDLI peut améliorer l'état de rémission chez 54 % des patients et entraîner une SSP à 5 ans de 79 %. L'incidence et la gravité de la GVHD aiguë restent gérables.

Type de donneur Les donneurs familiaux haploidentiques permettent de trouver un donneur rapidement disponible pour la majorité des patients. L'allo-SCT haploidentique rempli de lymphocytes T est maintenant devenu possible grâce à l'utilisation du cyclophosphamide post-greffe, qui réduit le risque de GVHD. Chez les patients atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires, les études ne montrent aucune différence significative en termes de toxicité et de résultats entre les patients subissant une allo-SCT d'un frère HLA identique et d'un donneur haploidentique. Par rapport aux donneurs non apparentés, les résultats sont améliorés chez les receveurs haploidentiques. Ainsi, pour ces patients avancés, il faut d'abord rechercher un donneur apparenté, compatible ou haploidentique. La recherche d'un donneur non apparenté peut retarder la procédure, avec un risque de perdre l'opportunité d'une greffe, et peut être associée à de moins bons résultats par rapport à l'allo-SCT haploidentique.

Peu d'études ont rapporté les résultats des patients atteints de MM après allo-SCT haploidentique. Les résultats les plus encourageants ont été rapportés avec le RIC associant thiotépa, busulfan et fludarabine (TBF) chez des patients atteints de MM lourdement prétraités. La SSP, la SG et la NRM médianes à 18 mois étaient de 33 %, 63 % et 10 %, respectivement.

Le présent protocole vise à tester, si une approche utilisant (i) un TBF à toxicité réduite suivi d'un (ii) maintien du daratumumab et (iii) perfusion prophylactique de lymphocytes du donneur (pDLI), sera en mesure d'améliorer la survie sans progression de patients atteints de MM réfractaire ou en rechute. Cet essai représente le premier protocole prospectif visant à tester l'utilisation du daratumumab en maintenance après allo-SCT HLA-identique ou haplo-identique chez des patients atteints de MM.

Il s'agit d'une étude de Phase II prospective, multicentrique, ouverte, non randomisée qui inclura un nombre total de 38 patients inclus sur une période de 2 ans.

La population de l'étude est constituée de femmes et d'hommes adultes (18-70 ans) atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute.

La période de traitement sera de 12 mois La durée des inclusions sera de 24 mois Ainsi, la durée totale de l'étude (par ex. 12 mois après l'inclusion du dernier patient) sera de 36 mois

Chaque patient recevra : Daratumumab, 16 mg/kg, une fois par semaine pendant 8 semaines (cycles 1 et 2) ; puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines (cycles 3-6), puis toutes les 4 semaines ensuite (cycles 7-12).

Un patient n'est éligible que si :

• Numération absolue des neutrophiles > 1 G/L
• Concentration en hémoglobine > 7,5 g/dL
• Plaquettes > 50 G/L
• Débit de filtration glomérulaire estimé > 20 mL/min selon CDK-EPI
• Est exempt de GVHD aiguë de grade 2-4 depuis > 30 jours
• Est exempt d'infections actives

Une analyse intermédiaire est-elle prévue, si oui, énumérez et précisez le(s) moment(s) : non Date du rapport final de l'étude après le dernier patient, dernière visite : 3 mois Date de soumission de la publication après le rapport final de l'étude : 3 mois

L'objectif principal est de démontrer que la SSP à 12 mois est supérieure à 40 %. L'essai serait conçu pour tester l'hypothèse P < 20 % contre P> 40 % avec un taux d'erreur unilatéral de type I de 5 % et une puissance de 80 %. En utilisant une procédure A'Hern en une étape, 35 patients doivent être transplantés. L'analyse sera basée sur un test binomial comparant la SSP observée à 12 mois à 40 %. Au total, 38 patients seront inclus (en tenant compte du fait qu'après l'inscription, il existe un risque d'abandon, c'est-à-dire des patients qui ne recevront pas de greffe en raison d'une maladie à évolution rapide, d'une infection ou d'autres événements survenant après l'identification d'un donneur, mais avant début du conditionnement).