Daratumumab som vedligeholdelse efter perifer blodstamcelletransplantation fra HLA-identisk eller haploidentisk familiedonor ved behandling af refraktær eller recidiverende myelomatose: et fase 2-forsøg (DARALLO)

Allogen stamcelletransplantation hos patienter med myelomatose (MM) Resultaterne for patienter med MM, som er resistente over for proteasomhæmmere (bortezomib) og immunmodulerende lægemidler (lenalidomid, thalidomid), er dramatisk dårlige. Den gennemsnitlige forventede samlede overlevelse (OS) hos disse patienter er 9 måneder. Nye lægemidler som pomalidomid eller carfilzomib kan, når de anvendes i monoterapi, kun tilbyde en median progressionsfri overlevelse (PFS) på henholdsvis 3,8 måneder og OS på 11,9 og 13,4 måneder.

Allogen stamcelletransplantation (allo-SCT) er fortsat den mest rimelige behandlingsmulighed, bortset fra palliativ behandling, hos patienter med refraktær eller recidiverende MM. Ingen anden strategi er i stand til at tilbyde nogen chance for helbredelse for en patient på dette stadium. Men i forbindelse med standard myeloablativ (MAC) allo-SCT er resultaterne begrænsede med hensyn til gennemførlighed i den større patientpopulation, som er i behov, og af både en relativt høj forekomst af tilbagefald (RI) og især høj ikke-tilbagefald. dødelighed (NRM). I det sidste årti tillod fremkomsten af ​​reduceret intensitetskonditionering (RIC) allo-SCT og forbedringen i støttende plejebehandling vedrørende infektiøse komplikationer en betydelig reduktion af NRM. RIC udvidede transplantationsmuligheden til de patienter, der ikke er berettigede til standard MAC allo-SCT enten på grund af alder eller på grund af allerede eksisterende komorbide tilstande. Mens NRM er over 40 % med MAC, forbliver forekomsten af ​​tilbagefald høj med enten RIC eller MAC. Den væsentligste årsag til behandlingssvigt efter allo-SCT for MM er blevet tilbagefald, hvilket er mellem 38 % og 55 %. Median PFS varierer fra 10 % til 32 %. Således forbliver strategier til at forhindre tilbagefald efter allo-SCT for MM et udækket medicinsk behov.

Vedligeholdelsesterapi efter transplantation Konsolidering/vedligeholdelse efter transplantation for MM har vist sig ikke kun at opgradere, men også at uddybe responsen, hvilket udmønter sig i forbedret PFS. Studier undersøgte immunmodulerende lægemidler, thalidomid eller lenalidomid, som vedligeholdelsesbehandling efter allo-SCT. Den observerede aktivering af naturlige dræber- og regulatoriske T-celler induceret af immunmodulerende lægemidler giver et attraktivt rationale for dets anvendelse efter transplantation. Men nogle bekymringer er rejst af en høj grad af induktion af graft-versus-host disease (GVHD). I det prospektive HOVON 76-studie stoppede 43 % patienterne lenalidomid-vedligeholdelse på grund af udvikling af GVHD, 17 % af patienterne på grund af andre bivirkninger og 17 % af patienterne på grund af progression. Således er lenalidomid-vedligeholdelse efter RIC allo-SCT hos MM-patienter ikke mulig, hovedsageligt på grund af toksiciteten og induktionen af ​​akut GVHD.

Daratumumab, et humant IgG1 monoklonalt antistof, der binder CD38-udtrykkende maligne celler med høj affinitet og inducerer tumorcelledød, har for nylig vist lovende resultater i et fase 2-forsøg. Daratumumab var veltolereret, median PFS var 3,7 måneder og median varighed af respons var 7,4 måneder hos patienter, som var refraktære over for både proteasomhæmmere og immunmodulerende lægemidler. Vores første piloterfaring, baseret på 3 patienter med refraktær MM, tyder på, at Daratumumab-vedligeholdelse er mulig. Ingen grad 3-4 toksicitet blev observeret. Ingen af ​​patienterne oplevede GVHD. Efter en median opfølgning på 12 måneder fik ingen af ​​disse patienter tilbagefald. Daratumumab ser således ud til at være den ideelle kandidat til at foreslå immunterapivedligeholdelse og forstærke post-transplantations immunmodulationsstrategien.

Profylaktisk donorlymfocytinfusion I betragtning af at tilbagefaldende eller refraktære patienter har meget høj risiko for tilbagefald, er profylaktisk donorlymfocytinfusion (pDLI) en lovende tilgang til at forhindre tilbagefald efter allo-SCT. pDLI kan forbedre remissionsstatus hos 54 % af patienterne og resultere i 5-årig PFS på 79 %. Forekomsten og sværhedsgraden af ​​akut GVHD forbliver håndterbar.

Donortype Haploidentiske familiedonorer gør det muligt at finde en hurtigt tilgængelig donor for et flertal af patienterne. T-cellefyldt haploidentisk allo-SCT er nu blevet mulig med brugen af ​​post-transplantat cyclophosphamid, som reducerer risikoen for GVHD. Hos patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter viser undersøgelser ingen signifikant forskel med hensyn til toksicitet og resultater mellem patienter, der gennemgår allo-SCT fra en HLA-identisk søskende og en haploidentisk donor. Sammenlignet med ikke-relaterede donorer er resultaterne forbedret hos haploidentiske modtagere. For disse fremskredne patienter bør man derfor først lede efter en relateret donor, enten matchet eller haploidentisk. Søgning efter en ikke-beslægtet donor kan forsinke proceduren, med risiko for at miste muligheden for transplantation, og kan være forbundet med dårligere resultater sammenlignet med haploidentisk allo-SCT.

Få undersøgelser har rapporteret resultaterne af patienter med MM efter haploidentisk allo-SCT. De mest opmuntrende resultater er blevet rapporteret med RIC, der forbinder thiotepa, busulfan og fludarabin (TBF) hos patienter med stærkt forbehandlet MM. Median 18-måneders PFS, OS og NRM var henholdsvis 33 %, 63 % og 10 %.

Den nuværende protokol har til formål at teste, om en tilgang, der anvender (i) en TBF med reduceret toksicitet efterfulgt af (ii) Daratumumab-vedligeholdelse og (iii) profylaktisk infusion af donorlymfocytter (pDLI), vil være i stand til at forbedre progressionsfri overlevelse af patienter med refraktær eller recidiverende MM. Dette forsøg repræsenterer den første prospektive protokol, der sigter mod at teste brugen af ​​Daratumumab-vedligeholdelse efter HLA-identisk eller haploidentisk allo-SCT hos patienter med MM.

Dette er et prospektivt, multicenter, åbent, ikke-randomiseret fase II-studie, som vil omfatte et samlet antal på 38 patienter inkluderet over en periode på 2 år.

Undersøgelsens population er kvinder og mænd, voksne (18-70 år) med refraktær eller recidiverende myelomatose.

Behandlingsperiode vil være 12 måneder Varighed af inklusioner vil være 24 måneder Så den samlede undersøgelsesvarighed (f. 12 måneder efter inklusion af sidste patient) vil være 36 måneder

Hver patient vil modtage: Daratumumab, 16 mg/kg, en gang om ugen i 8 uger (cyklus 1 og 2); derefter hver 2. uge i 16 uger (cyklus 3-6), derefter hver 4. uge derefter (cyklus 7-12).

En patient er kun berettiget, hvis:

• Absolut neutrofiltal > 1 G/L
• Hæmoglobinkoncentration > 7,5 g/dL
• Blodplader > 50 G/L
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed > 20 ml/min i henhold til CDK-EPI
• Er fri for grad 2-4 akut GVHD siden >30 dage
• Er fri for aktive infektioner

Er en foreløbig analyse planlagt, hvis ja, angiv og specificer timing(er): nej Tidspunkt for den endelige undersøgelsesrapport efter sidste patient, sidste besøg: 3 måneder Tidspunkt for indsendelse af publikation efter den endelige undersøgelsesrapport: 3 måneder

Det primære mål er at påvise, at PFS efter 12 måneder er højere end 40 %. Forsøget ville være designet til at teste hypotesen P < 20 % versus P> 40 % med ensidig type I fejlrate 5 % og power 80 %. Ved at bruge en et-trins A'Hern-procedure skal 35 patienter transplanteres. Analysen vil være baseret på en binomial test, der sammenligner den observerede 12 måneders PFS med 40%. I alt vil 38 patienter blive inkluderet (under hensyntagen til, at der efter registrering er risiko for frafald, dvs. patienter, som ikke får transplanteret på grund af hurtigt fremadskridende sygdom, infektion eller andre hændelser, der opstår efter identifikation af en donor, men før start af konditionering).