Daratumumab als Erhaltungstherapie nach peripherer Blutstammzelltransplantation von einem HLA-identischen oder haploidentischen Familienspender bei der Behandlung von refraktärem oder rezidiviertem multiplem Myelom: eine Phase-2-Studie (DARALLO)

Allogene Stammzelltransplantation bei Patienten mit multiplem Myelom (MM) Die Ergebnisse für Patienten mit MM, die gegen Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib) und immunmodulatorische Medikamente (Lenalidomid, Thalidomid) resistent sind, sind dramatisch schlecht. Das mediane erwartete Gesamtüberleben (OS) bei diesen Patienten beträgt 9 Monate. Neue Medikamente wie Pomalidomid oder Carfilzomib können bei Anwendung als Monotherapie nur ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 3,8 Monaten und OS von 11,9 bzw. 13,4 Monaten bieten.

Die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) bleibt neben der Palliativversorgung die sinnvollste Behandlungsoption bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM. Keine andere Strategie kann einem Patienten in diesem Stadium eine Heilungschance bieten. Im Zusammenhang mit der standardmäßigen myeloablativen (MAC) allo-SCT sind die Ergebnisse jedoch in Bezug auf die Durchführbarkeit in der größeren Patientenpopulation, die Bedarf hat, und sowohl durch eine relativ hohe Rückfallinzidenz (RI) als auch durch eine besonders hohe Nicht-Rückfallrate begrenzt Sterblichkeit (NRM). Außerdem ermöglichten im letzten Jahrzehnt das Aufkommen der Allo-SCT mit reduzierter Intensitätskonditionierung (RIC) und die Verbesserung des unterstützenden Pflegemanagements in Bezug auf infektiöse Komplikationen eine signifikante Reduzierung von NRM. RIC erweiterte die Transplantationsoption auf Patienten, die entweder aufgrund ihres Alters oder aufgrund vorbestehender komorbider Erkrankungen nicht für eine Standard-MAC-allo-SCT in Frage kommen. Während die NRM bei MAC über 40 % liegt, bleibt die Rückfallinzidenz sowohl bei RIC als auch bei MAC hoch. Der Hauptgrund für das Versagen der Behandlung nach allo-SCT bei MM ist ein Rückfall geworden, der zwischen 38 % und 55 % liegt. Das mittlere PFS liegt zwischen 10 % und 32 %. Daher bleiben Strategien zur Verhinderung eines Rückfalls nach allo-SCT für MM ein ungedeckter medizinischer Bedarf.

Erhaltungstherapie nach der Transplantation Die Konsolidierung/Erhaltung nach der Transplantation bei MM hat gezeigt, dass sie das Ansprechen nicht nur verbessert, sondern auch vertieft, was sich in einem verbesserten PFS niederschlägt. Studien untersuchten immunmodulatorische Medikamente, Thalidomid oder Lenalidomid, als Erhaltungstherapie nach allo-SCT. Die beobachtete Aktivierung natürlicher Killer- und regulatorischer T-Zellen, die durch immunmodulatorische Medikamente induziert wird, liefert eine attraktive Begründung für ihre Verwendung nach der Transplantation. Einige Bedenken werden jedoch durch eine hohe Induktionsrate der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) aufgeworfen. In der prospektiven Studie HOVON 76 beendeten 43 % der Patienten die Lenalidomid-Erhaltungstherapie wegen der Entwicklung einer GVHD, 17 % der Patienten wegen anderer unerwünschter Ereignisse und 17 % der Patienten wegen Progression. Daher ist eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach RIC allo-SCT bei MM-Patienten nicht durchführbar, hauptsächlich wegen der Toxizität und der Induktion einer akuten GVHD.

Daratumumab, ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der CD38-exprimierende bösartige Zellen mit hoher Affinität bindet und den Tod von Tumorzellen induziert, hat kürzlich in einer Phase-2-Studie vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Daratumumab wurde gut vertragen, das mediane PFS betrug 3,7 Monate und die mediane Ansprechdauer 7,4 Monate bei Patienten, die sowohl gegenüber Proteasom-Inhibitoren als auch gegenüber immunmodulatorischen Arzneimitteln refraktär waren. Unsere erste Piloterfahrung, basierend auf 3 Patienten mit refraktärem MM, legt nahe, dass eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab machbar ist. Es wurden keine Grad 3-4 Toxizitäten beobachtet. Keiner der Patienten erfuhr eine GVHD. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten trat bei keinem dieser Patienten ein Rückfall auf. Daher scheint Daratumumab der ideale Kandidat zu sein, um eine Aufrechterhaltung der Immuntherapie vorzuschlagen und die Immunmodulationsstrategie nach der Transplantation zu verstärken.

Prophylaktische Spender-Lymphozyten-Infusionen Angesichts des sehr hohen Rückfallrisikos bei rezidivierten oder refraktären Patienten ist die prophylaktische Spender-Lymphozyten-Infusion (pDLI) ein vielversprechender Ansatz, um einen Rückfall nach allo-SCT zu verhindern. pDLI kann den Remissionsstatus bei 54 % der Patienten verbessern und zu einem 5-Jahres-PFS von 79 % führen. Die Häufigkeit und Schwere der akuten GVHD bleibt beherrschbar.

Art des Spenders Haploidentische Familienspender ermöglichen es, für einen Großteil der Patienten einen schnell verfügbaren Spender zu finden. Haploidentische allo-SCT mit T-Zell-Repletion ist jetzt durch die Verwendung von Cyclophosphamid nach der Transplantation machbar, das das Risiko einer GVHD reduziert. Bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignomen zeigen Studien keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf Toxizität und Ergebnisse zwischen Patienten, die sich einer allo-SCT von einem HLA-identischen Geschwister und einem haploidentischen Spender unterziehen. Im Vergleich zu nicht verwandten Spendern sind die Ergebnisse bei haploidentischen Empfängern verbessert. Daher sollte man bei diesen fortgeschrittenen Patienten zuerst nach einem verwandten Spender suchen, entweder passend oder haploidentisch. Die Suche nach einem nicht verwandten Spender kann das Verfahren verzögern, mit dem Risiko, die Möglichkeit einer Transplantation zu verpassen, und kann im Vergleich zur haploidentischen allo-SCT mit schlechteren Ergebnissen verbunden sein.

Nur wenige Studien haben die Ergebnisse von Patienten mit MM nach haploidentischer allo-SCT berichtet. Die ermutigendsten Ergebnisse wurden mit der RIC in Verbindung mit Thiotepa, Busulfan und Fludarabin (TBF) bei Patienten mit stark vorbehandeltem MM berichtet. Das mediane 18-Monats-PFS, OS und NRM betrugen 33 %, 63 % bzw. 10 %.

Das vorliegende Protokoll zielt darauf ab, zu testen, ob ein Ansatz mit (i) einem TBF mit reduzierter Toxizität, gefolgt von (ii) einer Daratumumab-Erhaltungstherapie und (iii) einer prophylaktischen Infusion von Spenderlymphozyten (pDLI), das progressionsfreie Überleben von verbessern kann Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM. Diese Studie stellt das erste prospektive Protokoll dar, das darauf abzielt, die Verwendung von Daratumumab als Erhaltungstherapie nach HLA-identischer oder haploidentischer allo-SCT bei Patienten mit MM zu testen.

Dies ist eine prospektive, multizentrische, offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie, an der insgesamt 38 Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren teilnehmen werden.

Die Studienpopulation besteht aus erwachsenen Frauen und Männern (18-70 Jahre) mit refraktärem oder rezidiviertem multiplem Myelom.

Die Behandlungsdauer beträgt 12 Monate. Die Dauer der Einschlüsse beträgt 24 Monate. Die Gesamtstudiendauer (z. 12 Monate nach Aufnahme des letzten Patienten) beträgt 36 Monate

Jeder Patient erhält: Daratumumab, 16 mg/kg, einmal wöchentlich für 8 Wochen (Zyklen 1 und 2); dann alle 2 Wochen für 16 Wochen (Zyklen 3-6), danach alle 4 Wochen (Zyklen 7-12).

Ein Patient ist nur berechtigt, wenn:

• Absolute Neutrophilenzahl > 1 G/L
• Hämoglobinkonzentration > 7,5 g/dL
• Blutplättchen > 50 G/L
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 20 ml/min gemäß CDK-EPI
• Ist seit > 30 Tagen frei von akuter GVHD Grad 2-4
• Ist frei von aktiven Infektionen

Ist eine Zwischenanalyse geplant, wenn ja, Zeitpunkt(e) auflisten und spezifizieren: nein Zeitpunkt des endgültigen Studienberichts nach dem letzten Patienten, dem letzten Besuch: 3 Monate Zeitpunkt der Einreichung der Veröffentlichung nach dem endgültigen Studienbericht: 3 Monate

Das primäre Ziel ist der Nachweis, dass das PFS nach 12 Monaten über 40 % liegt. Die Studie würde so konzipiert, dass die Hypothese P < 20 % gegenüber P > 40 % mit einer einseitigen Fehlerquote 1. Art von 5 % und einer Aussagekraft von 80 % getestet wird. Unter Verwendung eines einstufigen A'Hern-Verfahrens sollten 35 Patienten transplantiert werden. Die Analyse basiert auf einem Binomialtest, der das beobachtete 12-Monats-PFS mit 40 % vergleicht. Insgesamt werden 38 Patienten eingeschlossen (wobei zu berücksichtigen ist, dass nach der Registrierung das Risiko eines Abbruchs besteht, d. h. Patienten, die aufgrund einer schnell fortschreitenden Krankheit, Infektion oder anderer Ereignisse, die nach der Identifizierung eines Spenders, aber vorher eintreten, kein Transplantat erhalten Beginn der Konditionierung).