Daratumumab como mantenimiento después del trasplante de células madre de sangre periférica de un donante familiar HLA idéntico o haploidéntico en el tratamiento del mieloma múltiple refractario o en recaída: un ensayo de fase 2 (DARALLO)

Trasplante alogénico de células madre en pacientes con mieloma múltiple (MM) Los resultados de los pacientes con MM que son resistentes a los inhibidores del proteosoma (bortezomib) ya los medicamentos inmunomoduladores (lenalidomida, talidomida) son dramáticamente malos. La mediana de supervivencia general esperada (SG) en estos pacientes es de 9 meses. Los nuevos fármacos como pomalidomida o carfilzomib, cuando se utilizan en monoterapia, solo pueden ofrecer una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 3,8 meses y una SG de 11,9 y 13,4 meses, respectivamente.

El trasplante alogénico de células madre (alo-SCT) sigue siendo la opción de tratamiento más razonable, además de los cuidados paliativos, en pacientes con MM refractario o recidivante. Ninguna otra estrategia puede ofrecer ninguna posibilidad de curación para un paciente en esta etapa. Sin embargo, en el contexto del alo-SCT mieloablativo (MAC) estándar, los resultados son limitados en términos de viabilidad en la población más grande de pacientes que lo necesitan, y por una incidencia de recaída (IR) relativamente alta y una tasa de no recaída especialmente alta. mortalidad (NMR). Además, en la última década, el advenimiento del acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) alo-SCT y la mejora en el manejo de la atención de apoyo con respecto a las complicaciones infecciosas permitieron una reducción significativa de NRM. RIC amplió la opción de trasplante a aquellos pacientes que no son elegibles para MAC alo-SCT estándar debido a la edad o debido a condiciones comórbidas preexistentes. Mientras que NRM supera el 40% con MAC, la incidencia de recaídas sigue siendo alta con RIC o MAC. La razón principal del fracaso del tratamiento después de alo-SCT para MM se ha convertido en recaída, que está entre el 38 % y el 55 %. La mediana de SLP varía del 10 % al 32 %. Por lo tanto, las estrategias para prevenir la recaída después de alo-SCT para MM siguen siendo una necesidad médica no satisfecha.

Terapia de mantenimiento posterior al trasplante Se ha demostrado que la consolidación/mantenimiento posterior al trasplante para MM no solo mejora sino que también profundiza la respuesta, lo que se traduce en una mejor SLP. Los estudios investigaron fármacos inmunomoduladores, talidomida o lenalidomida, como terapia de mantenimiento después de alo-SCT. La activación observada de células T reguladoras y asesinas naturales inducida por fármacos inmunomoduladores proporciona una justificación atractiva para su uso después del trasplante. Pero algunas preocupaciones surgen por una alta tasa de inducción de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés). En el ensayo prospectivo HOVON 76, el 43 % de los pacientes interrumpieron el mantenimiento con lenalidomida debido al desarrollo de EICH, el 17 % debido a otros eventos adversos y el 17 % debido a la progresión. Por lo tanto, el mantenimiento con lenalidomida después de RIC allo-SCT en pacientes con MM no es factible, principalmente debido a la toxicidad y la inducción de GVHD aguda.

Daratumumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humano que se une a las células malignas que expresan CD38 con gran afinidad e induce la muerte de las células tumorales, ha mostrado recientemente resultados prometedores en un ensayo de fase 2. Daratumumab fue bien tolerado, la mediana de SLP fue de 3,7 meses y la mediana de la duración de la respuesta fue de 7,4 meses en pacientes refractarios tanto a los inhibidores del proteasoma como a los fármacos inmunomoduladores. Nuestra primera experiencia piloto, basada en 3 pacientes con MM refractario, sugiere que el mantenimiento con daratumumab es factible. No se observaron toxicidades de grado 3-4. Ninguno de los pacientes experimentó EICH. Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, ninguno de estos pacientes recayó. Así, Daratumumab parece ser el candidato ideal para plantear el mantenimiento de la inmunoterapia y reforzar la estrategia de inmunomodulación postrasplante.

Infusiones profilácticas de linfocitos de donantes Dado que los pacientes con recaída o refractarios tienen un riesgo muy alto de recaída, la infusión profiláctica de linfocitos de donantes (pDLI) es un enfoque prometedor para prevenir las recaídas después de alo-SCT. pDLI puede mejorar el estado de remisión en el 54 % de los pacientes y dar como resultado una SLP a 5 años del 79 %. La incidencia y la gravedad de la EICH aguda siguen siendo manejables.

Tipo de donante Los donantes familiares haploidénticos permiten encontrar un donante rápidamente disponible para la mayoría de los pacientes. El alo-SCT haploidéntico repleto de células T ahora se ha vuelto factible con el uso de ciclofosfamida posterior al injerto, que reduce el riesgo de GVHD. En pacientes con neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias, los estudios no muestran diferencias significativas en términos de toxicidad y resultados entre los pacientes sometidos a alo-SCT de un hermano con HLA idéntico y un donante haploidéntico. En comparación con los donantes no emparentados, los resultados mejoran en los receptores haploidénticos. Por lo tanto, para estos pacientes avanzados, primero se debe buscar un donante emparentado, ya sea compatible o haploidéntico. La búsqueda de un donante no emparentado puede retrasar el procedimiento, con el riesgo de perder la oportunidad de trasplante, y puede asociarse con peores resultados en comparación con el alo-SCT haploidéntico.

Pocos estudios informaron los resultados de los pacientes con MM después de un alo-TCM haploidéntico. Los resultados más alentadores se han informado con el RIC que asocia tiotepa, busulfán y fludarabina (TBF) en pacientes con MM muy pretratados. La mediana de SLP, SG y NRM a los 18 meses fue del 33 %, 63 % y 10 %, respectivamente.

El presente protocolo tiene como objetivo probar si un enfoque que utiliza (i) un TBF de toxicidad reducida seguido de (ii) mantenimiento con daratumumab y (iii) infusión profiláctica de linfocitos de donantes (pDLI), podrá mejorar la supervivencia libre de progresión de pacientes con MM refractario o recidivante. Este ensayo representa el primer protocolo prospectivo que tiene como objetivo probar el uso de daratumumab de mantenimiento después de un alo-SCT con HLA idéntico o haploidéntico en pacientes con MM.

Se trata de un estudio Fase II prospectivo, multicéntrico, abierto, no aleatorizado que incluirá un total de 38 pacientes incluidos durante un periodo de 2 años.

La población del estudio son mujeres y hombres adultos (18-70 años) con mieloma múltiple refractario o en recaída.

El período de tratamiento será de 12 meses La duración de las inclusiones será de 24 meses Por lo tanto, la duración total del estudio (p. 12 meses después de la inclusión del último paciente) serán 36 meses

Cada paciente recibirá: Daratumumab, 16 mg/kg, una vez a la semana durante 8 semanas (ciclos 1 y 2); luego cada 2 semanas durante 16 semanas (ciclos 3-6), luego cada 4 semanas a partir de entonces (ciclos 7-12).

Un paciente solo es elegible si:

• Recuento absoluto de neutrófilos > 1 G/L
• Concentración de hemoglobina > 7,5 g/dL
• Plaquetas > 50 G/L
• Tasa de filtración glomerular estimada > 20 ml/min según CDK-EPI
• Está libre de EICH aguda de grado 2-4 desde >30 días
• Está libre de infecciones activas.

¿Se ha planificado un análisis intermedio? En caso afirmativo, enumere y especifique los plazos: no Plazo del informe final del estudio después del último paciente, última visita: 3 meses Plazo de presentación de la publicación después del informe final del estudio: 3 meses

El objetivo principal es demostrar que la SLP a los 12 meses es superior al 40 %. El ensayo estaría diseñado para probar la hipótesis P < 20 % frente a P > 40 % con una tasa de error de tipo I unilateral del 5 % y una potencia del 80 %. Usando un procedimiento A'Hern de un solo paso, se deben trasplantar 35 pacientes. El análisis se basará en una prueba binomial que compare la SLP observada a los 12 meses con el 40 %. En total, se incluirán 38 pacientes (teniendo en cuenta que después del registro existe un riesgo de abandono, es decir, pacientes que no recibirán un trasplante debido a una enfermedad rápidamente progresiva, infección u otros eventos que ocurren después de la identificación de un donante, pero antes comienzo del acondicionamiento).