불응성 또는 재발성 다발성 골수종 치료에서 HLA 동일 또는 일배체 동일 가족 기증자로부터 말초 혈액 줄기 세포 이식 후 유지 관리로서 Daratumumab: 2상 시험 (DARALLO)

다발성 골수종(MM) 환자의 동종 줄기 세포 이식 프로테아좀 억제제(보르테조밉) 및 면역조절제(레날리도마이드, 탈리도마이드)에 내성이 있는 MM 환자의 결과는 극적으로 좋지 않습니다. 이 환자들의 기대 전체 생존(OS) 중앙값은 9개월입니다. 포말리도마이드나 카르필조밉과 같은 신약은 단일 요법으로 사용될 때 무진행 생존(PFS) 중앙값이 각각 3.8개월, 전체 생존 기간(OS)이 각각 11.9개월과 13.4개월에 불과합니다.

동종 줄기 세포 이식(allo-SCT)은 불응성 또는 재발성 MM 환자에서 완화 치료를 제외하고 가장 합리적인 치료 옵션으로 남아 있습니다. 다른 어떤 전략도 이 단계에서 환자에게 치유의 기회를 제공할 수 없습니다. 그러나 표준 골수절제(MAC) allo-SCT의 맥락에서 결과는 도움이 필요한 더 큰 환자 집단에서의 타당성 측면과 상대적으로 높은 재발 발생률(RI) 및 특히 높은 비재발성 모두에 의해 제한적입니다. 사망률(NRM). 또한 지난 10년 동안 강도 감소 조절(RIC) allo-SCT의 출현과 감염 합병증에 대한 지지 요법 관리의 개선으로 NRM이 크게 감소했습니다. RIC는 연령이나 기존 동반이환 상태로 인해 표준 MAC allo-SCT에 부적격한 환자에게 이식 옵션을 확대했습니다. NRM은 MAC에서 40% 이상이지만 재발률은 RIC 또는 MAC에서 높게 유지됩니다. MM에 대한 allo-SCT 후 치료 실패의 주요 원인은 재발이었으며, 이는 38%에서 55% 사이입니다. 중간 PFS 범위는 10%~32%입니다. 따라서 MM에 대한 동종 SCT 후 재발을 방지하기 위한 전략은 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있습니다.

이식 후 유지 요법 MM에 대한 이식 후 강화/유지 관리는 반응을 업그레이드할 뿐만 아니라 심화시켜 PFS를 개선하는 것으로 나타났습니다. 연구에서는 allo-SCT 후 유지 요법으로 면역 조절 약물인 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 조사했습니다. 면역 조절 약물에 의해 유도된 자연 살해 및 조절 T 세포의 관찰된 활성화는 이식 후 사용에 대한 매력적인 근거를 제공합니다. 그러나 높은 비율의 이식편대숙주병(GVHD) 유도로 인해 일부 우려가 제기됩니다. 전향적 HOVON 76 시험에서 43%의 환자가 GVHD 발생으로 인해 레날리도마이드 유지 관리를 중단했고, 17%는 기타 부작용으로 인해, 17%는 진행으로 인해 중단되었습니다. 따라서 MM 환자에서 RIC allo-SCT 후 레날리도마이드 유지는 주로 독성 및 급성 GVHD 유도로 인해 실현 가능하지 않습니다.

Daratumumab은 CD38을 발현하는 악성 세포에 고친화도로 결합하여 종양 세포 사멸을 유도하는 인간 IgG1 단일클론 항체로 최근 임상 2상에서 유망한 결과를 보였다. 다라투무맙은 내약성이 좋았고, 프로테아좀 억제제와 면역조절제 모두에 반응하지 않는 환자에서 PFS 중앙값은 3.7개월, 반응 기간 중앙값은 7.4개월이었습니다. 난치성 MM 환자 3명을 기반으로 한 첫 번째 파일럿 경험은 Daratumumab 유지 관리가 가능함을 시사합니다. 3-4등급 독성은 관찰되지 않았습니다. 환자 중 누구도 GVHD를 경험하지 않았습니다. 중앙값 12개월의 추적 후, 이들 환자 중 어느 누구도 재발하지 않았다. 따라서 Daratumumab은 면역 ​​요법 유지를 제안하고 이식 후 면역 조절 전략을 강화하는 이상적인 후보로 보입니다.

예방적 기증자 림프구 주입 재발 또는 불응성 환자가 재발 위험이 매우 높다는 점을 감안할 때 예방적 기증자 림프구 주입(pDLI)은 동종 SCT 후 재발을 예방하는 유망한 접근 방식입니다. pDLI는 환자의 54%에서 관해 상태를 개선할 수 있으며 5년 PFS는 79%입니다. 급성 GVHD의 발병률과 중증도는 관리할 수 있습니다.

기증자 유형 Haploidentical 가족 기증자는 대부분의 환자를 위해 신속하게 기증자를 찾을 수 있습니다. GVHD의 위험을 줄이는 이식 후 Cyclophosphamide를 사용하여 T 세포 충만한 일배체 동종 SCT가 실현 가능해졌습니다. 재발성 또는 불응성 혈액 악성 종양 환자의 연구에서는 HLA가 동일한 형제자매와 일배체 공여자로부터 동종 SCT를 받는 환자 간에 독성 및 결과 측면에서 유의미한 차이가 없음을 보여줍니다. 관련 없는 기증자와 비교하여 일배체 수혜자에서 결과가 개선되었습니다. 따라서, 이러한 진행된 환자의 경우, 일치하거나 일배체 동일한 관련 기증자를 먼저 찾아야 합니다. 혈연 관계가 없는 기증자를 찾는 것은 이식 기회를 잃을 위험이 있는 절차를 지연시킬 수 있으며 일배체 동종 SCT에 비해 더 나쁜 결과와 관련될 수 있습니다.

haploidentical allo-SCT 후 MM 환자의 결과를 보고한 연구는 거의 없습니다. 과중하게 전처리된 MM 환자에서 티오테파, 부설판 및 플루다라빈(TBF)을 연관시킨 RIC에서 가장 고무적인 결과가 보고되었습니다. 중앙값 18개월 PFS, OS 및 NRM은 각각 33%, 63% 및 10%였습니다.

본 프로토콜은 (i) 감소된 독성 TBF에 이어 (ii) Daratumumab 유지 관리 및 (iii) 기증자 림프구(pDLI)의 예방적 주입을 사용하는 접근 방식이 무진행 생존을 향상시킬 수 있는지 여부를 테스트하는 것을 목표로 합니다. 난치성 또는 재발성 MM 환자. 이 시험은 MM 환자에서 HLA 동일 또는 일배체 동종 SCT 후 Daratumumab 유지 관리의 사용을 테스트하기 위한 첫 번째 전향적 프로토콜을 나타냅니다.

이것은 2년 동안 총 38명의 환자를 포함하는 전향적, 다기관, 공개, 비무작위 2상 연구입니다.

연구의 모집단은 불응성 또는 재발성 다발성 골수종을 가진 성인 남녀(18-70세)입니다.

치료 기간은 12개월입니다. 포함 기간은 24개월이므로 총 연구 기간(예: 마지막 환자 포함 후 12개월)은 36개월이 됩니다.

각 환자는 다음을 받게 됩니다: Daratumumab, 16 mg/kg, 8주 동안 일주일에 한 번(주기 1 및 2); 그 후 16주 동안 2주마다(3-6주기), 그 후 4주마다(7-12주기).

환자는 다음과 같은 경우에만 자격이 있습니다.

• 절대 호중구 수 > 1 G/L
• 헤모글로빈 농도 > 7.5g/dL
• 혈소판 > 50G/L
• CDK-EPI에 따른 예상 사구체 여과율 > 20 mL/min
• 30일 이후부터 2-4등급 급성 GVHD가 없음
• 활성 감염이 없음

중간 분석이 계획되어 있습니까? 그렇다면 시기를 나열하고 지정하십시오: 아니오 마지막 환자, 마지막 방문 후 최종 연구 보고서 시기: 3개월 최종 연구 보고서 후 출판물 제출 시기: 3개월

1차 목표는 12개월 PFS가 40%보다 높다는 것을 입증하는 것입니다. 실험은 한쪽 유형 I 오류율이 5%이고 검정력이 80%인 가설 P < 20% 대 P > 40%를 테스트하도록 설계되었습니다. 1단계 A'Hern 절차를 사용하여 35명의 환자를 이식해야 합니다. 분석은 관찰된 12개월 PFS를 40%와 비교하는 이항 테스트를 기반으로 합니다. 총 38명의 환자가 포함됩니다(등록 후 탈락의 위험이 있다는 점, 즉 급속히 진행되는 질병, 감염 또는 기증자 식별 후 발생하지만 이전에 발생하는 기타 사건으로 인해 이식을 받지 못하는 환자를 고려하여) 컨디셔닝 시작).