A daratumumab, mint fenntartó szer perifériás vér őssejt-transzplantációja után HLA-azonos vagy haploidentikus családi donorból a refrakter vagy kiújult mielóma multiplex kezelésében: 2. fázisú vizsgálat (DARALLO)

Allogén őssejt-transzplantáció myeloma multiplexben (MM) szenvedő betegeknél A proteaszóma-gátlókkal (bortezomib) és az immunmoduláló szerekkel (lenalidomid, talidomid) rezisztens MM-es betegek eredményei drámaian rosszak. A várható teljes túlélés mediánja (OS) ezeknél a betegeknél 9 hónap. Az olyan új gyógyszerek, mint a pomalidomid vagy a karfilzomib, monoterápiában alkalmazva, csak 3,8 hónapos progressziómentes túlélést (PFS), 11,9 és 13,4 hónapos OS-t kínálnak.

Az allogén őssejt-transzplantáció (allo-SCT) továbbra is a legésszerűbb kezelési lehetőség a palliatív ellátáson kívül a refrakter vagy kiújult MM-ben szenvedő betegeknél. Ebben a szakaszban semmilyen más stratégia nem kínál semmilyen esélyt a beteg számára a gyógyulásra. A standard mieloablatív (MAC) allo-SCT összefüggésében azonban az eredmények korlátozottak a rászoruló nagyobb betegek populációjában való megvalósíthatóság szempontjából, valamint a viszonylag magas relapszus előfordulási gyakoriság (RI) és a különösen magas nem-relapszus miatt. mortalitás (NRM). Az elmúlt évtizedben a csökkentett intenzitású kondicionálás (RIC) allo-SCT megjelenése és a fertőző szövődmények szupportív kezelésének javulása lehetővé tette az NRM jelentős csökkentését. A RIC kiterjesztette a transzplantációs lehetőséget azokra a betegekre, akik nem jogosultak standard MAC allo-SCT-re akár életkoruk miatt, akár már meglévő társbetegségeik miatt. Míg az NRM több mint 40% MAC esetén, a relapszusok gyakorisága továbbra is magas mind RIC, mind MAC esetén. Az MM allo-SCT utáni kezelési sikertelenségének fő oka a relapszus lett, amely 38% és 55% között van. A medián PFS 10% és 32% között mozog. Így az MM allo-SCT utáni relapszus megelőzésére irányuló stratégiák továbbra is kielégítetlen orvosi szükségletek.

Transzplantáció utáni fenntartó terápia Az MM transzplantáció utáni konszolidációja/karbantartása nemcsak javítja, hanem elmélyíti is a választ, ami jobb PFS-t jelent. A tanulmányok immunmoduláló gyógyszereket, a talidomidot vagy lenalidomidot vizsgálták az allo-SCT után fenntartó terápiaként. A természetes gyilkos és szabályozó T-sejtek immunmoduláló gyógyszerek által kiváltott aktiválódása vonzó indokot szolgáltat a transzplantáció utáni alkalmazásához. Néhány aggályt azonban felvet a graft-versus-host betegség (GVHD) magas aránya. A prospektív HOVON 76 vizsgálatban a betegek 43%-a hagyta abba a lenalidomid kezelését a GVHD kialakulása miatt, a betegek 17%-a egyéb nemkívánatos események miatt, és 17%-a a progresszió miatt. Így a lenalidomid fenntartása RIC allo-SCT után MM-es betegekben nem kivitelezhető, főként a toxicitás és az akut GVHD indukciója miatt.

A daratumumab, egy humán IgG1 monoklonális antitest, amely nagy affinitással köti meg a CD38-at expresszáló rosszindulatú sejteket és indukálja a tumorsejtek halálát, a közelmúltban ígéretes eredményeket mutatott egy 2. fázisú kísérletben. A daratumumabot jól tolerálták, a medián PFS 3,7 hónap, a válasz medián időtartama pedig 7,4 hónap volt azoknál a betegeknél, akik mind a proteaszóma-inhibitorokra, mind az immunmoduláló szerekre rezisztensek voltak. Első kísérleti tapasztalatunk, amely 3 refrakter MM-ben szenvedő betegen alapul, azt sugallja, hogy a daratumumab fenntartása kivitelezhető. Nem figyeltek meg 3-4 fokozatú toxicitást. Egyik beteg sem tapasztalt GVHD-t. A medián 12 hónapos követés után egyik beteg sem recidivált. Így a daratumumab ideális jelöltnek tűnik az immunterápia fenntartására és a transzplantáció utáni immunmodulációs stratégia megerősítésére.

Profilaktikus donor limfocita infúzió Tekintettel arra, hogy a relapszusos vagy refrakter betegeknél nagyon nagy a relapszus kockázata, a profilaktikus donor limfocita infúzió (pDLI) ígéretes megközelítés az allo-SCT utáni visszaesés megelőzésére. A pDLI a betegek 54%-ánál javíthatja a remissziós állapotot, és 79%-os 5 éves PFS-t eredményezhet. Az akut GVHD előfordulása és súlyossága továbbra is kezelhető.

Donor típusa A haploidentikus családi donorok lehetővé teszik a betegek többsége számára gyorsan elérhető donor megtalálását. A T-sejttel teli haploidentikus allo-SCT mára megvalósíthatóvá vált a graft utáni ciklofoszfamid használatával, amely csökkenti a GVHD kockázatát. Kiújult vagy refrakter hematológiai rosszindulatú daganatos betegeknél a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns különbséget a toxicitás és az eredmények tekintetében a HLA-azonos testvértől származó allo-SCT-n átesett betegek és a haploidentikus donorok között. Összehasonlítva a nem rokon donorokkal, az eredmények javultak a haploidentikus recipienseknél. Ezért ezeknél a fejlett betegeknél először egy rokon donort kell keresni, legyen az egyező vagy haploidentikus. A nem rokon donor keresése késleltetheti az eljárást, azzal a kockázattal, hogy elveszíti a transzplantáció lehetőségét, és rosszabb eredményekkel járhat a haploidentikus allo-SCT-hez képest.

Kevés tanulmány számolt be a haploidentikus allo-SCT után MM-ben szenvedő betegek kimeneteléről. A legbiztatóbb eredményekről a tiotepát, buszulfánt és fludarabint (TBF) társító RIC-ről számoltak be erősen előkezelt MM-ben szenvedő betegeknél. A medián 18 hónapos PFS, OS és NRM 33%, 63% és 10% volt.

A jelen protokoll célja annak tesztelése, hogy az (i) csökkentett toxicitású TBF-et alkalmazó megközelítés, amelyet (ii) a daratumumab fenntartása és (iii) a donor limfociták (pDLI) profilaktikus infúziója követ, képes lesz-e javítani a progressziómentes túlélést. refrakter vagy kiújult MM-ben szenvedő betegek. Ez a vizsgálat az első prospektív protokoll, amelynek célja a Daratumumab fenntartásának tesztelése HLA-azonos vagy haploidentikus allo-SCT után MM-ben szenvedő betegeknél.

Ez egy prospektív, többközpontú, nyílt, nem randomizált, II. fázisú vizsgálat, amely összesen 38 beteget fog magában foglalni 2 éven keresztül.

A vizsgálat populációja olyan felnőtt nők és férfiak (18-70 év), akiknél refrakter vagy relapszusos myeloma multiplex szenved.

A kezelés időtartama 12 hónap A zárványok időtartama 24 hónap, tehát a vizsgálat teljes időtartama (pl. 12 hónappal az utolsó beteg felvétele után) 36 hónap lesz

Minden beteg kap: Daratumumab, 16 mg/kg, hetente egyszer 8 héten keresztül (1. és 2. ciklus); majd 2 hetente 16 héten keresztül (3-6. ciklus), majd ezt követően 4 hetente (7-12. ciklus).

Egy beteg csak akkor jogosult, ha:

• Abszolút neutrofilszám > 1 G/L
• Hemoglobin koncentráció > 7,5 g/dl
• Vérlemezkék > 50 G/L
• A becsült glomeruláris filtrációs sebesség > 20 ml/perc a CDK-EPI szerint
• Több mint 30 napja mentes a 2-4. fokozatú akut GVHD-től
• Aktív fertőzésektől mentes

Terveznek-e közbenső elemzést, ha igen, sorolja fel és adja meg az időzítés(ek)et: nem A végső vizsgálati jelentés időzítése az utolsó beteg, utolsó látogatás után: 3 hónap A publikáció benyújtásának időpontja a végső vizsgálati jelentés után: 3 hónap

Az elsődleges cél annak bizonyítása, hogy a 12 hónapos PFS magasabb, mint 40%. A kísérletet úgy tervezték, hogy tesztelje a P < 20% és P> 40% hipotézist 5%-os egyoldali I. típusú hibaaránnyal és 80%-os teljesítménnyel. Egylépéses A'Hern eljárással 35 beteget kell átültetni. Az elemzés egy binomiális teszten alapul, amely a megfigyelt 12 hónapos PFS-t 40%-kal hasonlítja össze. Összesen 38 beteg kerül bele (figyelembe véve, hogy a regisztrációt követően fennáll a lemorzsolódás veszélye, azaz olyan betegek, akik a donor azonosítását követően, de korábban bekövetkezett, gyorsan progresszív betegség, fertőzés vagy egyéb esemény miatt nem kapnak átültetést kondicionálás kezdete).