Daratumumab jako udržovací léčba po transplantaci kmenových buněk periferní krve od HLA-identického nebo haploidentického rodinného dárce při léčbě refrakterního nebo recidivujícího mnohočetného myelomu: studie fáze 2 (DARALLO)

Alogenní transplantace kmenových buněk u pacientů s mnohočetným myelomem (MM) Výsledky u pacientů s MM, kteří jsou rezistentní na inhibitory proteazomu (bortezomib) a imunomodulační léky (lenalidomid, thalidomid), jsou dramaticky špatné. Medián očekávaného celkového přežití (OS) u těchto pacientů je 9 měsíců. Nové léky, jako je pomalidomid nebo carfilzomib, mohou při použití v monoterapii nabídnout pouze medián přežití bez progrese (PFS) 3,8 měsíce a OS 11,9 a 13,4 měsíce.

Alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT) zůstává vedle paliativní péče nejrozumnější léčebnou možností u pacientů s refrakterním nebo relabujícím MM. Žádná jiná strategie nemůže v této fázi nabídnout pacientovi žádnou šanci na vyléčení. V kontextu standardní myeloablativní (MAC) allo-SCT jsou však výsledky omezené, pokud jde o proveditelnost u větší populace pacientů, kteří jsou v nouzi, a to jak relativně vysokou incidencí relapsů (RI), tak zejména vysokým počtem případů bez relapsů. mortalita (NRM). V posledním desetiletí také nástup alo-SCT se sníženou intenzitou (RIC) a zlepšení řízení podpůrné péče týkající se infekčních komplikací umožnilo významné snížení NRM. RIC rozšířila možnost transplantace na ty pacienty, kteří nejsou způsobilí pro standardní MAC allo-SCT buď kvůli věku, nebo kvůli již existujícím komorbidním onemocněním. Zatímco NRM je více než 40 % u MAC, incidence relapsů zůstává vysoká jak u RIC, tak u MAC. Hlavním důvodem selhání léčby po allo-SCT pro MM se stal relaps, který se pohybuje mezi 38 % a 55 %. Medián PFS se pohybuje od 10 % do 32 %. Strategie prevence relapsu po allo-SCT pro MM tedy zůstávají nenaplněnou lékařskou potřebou.

Potransplantační udržovací terapie Konsolidace/udržování po transplantaci u MM prokázalo nejen zlepšení, ale také prohloubení odpovědi, což se promítá do zlepšení PFS. Studie zkoumaly imunomodulační léky, thalidomid nebo lenalidomid, jako udržovací léčbu po allo-SCT. Pozorovaná aktivace přirozených zabíječů a regulačních T-buněk indukovaná imunomodulačními léky poskytuje atraktivní důvod pro její použití po transplantaci. Určité obavy však vyvolává vysoká míra indukce reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). V prospektivní studii HOVON 76 43 % pacientů ukončilo udržovací léčbu lenalidomidem kvůli rozvoji GVHD, 17 % pacientů kvůli jiným nežádoucím účinkům a 17 % pacientů kvůli progresi. Udržování lenalidomidu po RIC allo-SCT u pacientů s MM tedy není proveditelné, hlavně kvůli toxicitě a indukci akutní GVHD.

Daratumumab, lidská monoklonální protilátka IgG1, která s vysokou afinitou váže maligní buňky exprimující CD38 a indukuje smrt nádorových buněk, nedávno prokázala slibné výsledky ve studii fáze 2. Daratumumab byl dobře tolerován, medián PFS byl 3,7 měsíce a medián trvání odpovědi byl 7,4 měsíce u pacientů, kteří byli refrakterní jak na inhibitory proteazomu, tak na imunomodulační léky. Naše první pilotní zkušenost založená na 3 pacientech s refrakterním MM naznačuje, že udržování daratumumabem je proveditelné. Nebyla pozorována žádná toxicita stupně 3-4. Žádný z pacientů neměl GVHD. Po střední době sledování 12 měsíců nedošlo u žádného z těchto pacientů k relapsu. Daratumumab se tedy jeví jako ideální kandidát pro navržení udržovací imunoterapie a posílení potransplantační imunomodulační strategie.

Profylaktické infuze dárcovských lymfocytů Vzhledem k tomu, že relabující nebo refrakterní pacienti mají velmi vysoké riziko recidivy, je profylaktická infuze dárcovských lymfocytů (pDLI) slibným přístupem k prevenci relapsu po allo-SCT. pDLI může zlepšit stav remise u 54 % pacientů a vést k 5letému PFS ve výši 79 %. Incidence a závažnost akutní GVHD zůstává zvládnutelná.

Typ dárce Haploidentičtí rodinní dárci umožňují najít rychle dostupného dárce pro většinu pacientů. Haploidentické allo-SCT s doplněním T-buněk se nyní stalo proveditelným s použitím cyklofosfamidu po štěpu, který snižuje riziko GVHD. U pacientů s relabujícími nebo refrakterními hematologickými malignitami studie neukázaly žádný významný rozdíl, pokud jde o toxicitu a výsledky mezi pacienty podstupujícími allo-SCT od HLA-identického sourozence a haploidentického dárce. Ve srovnání s nepříbuznými dárci jsou výsledky u haploidentických příjemců lepší. U těchto pokročilých pacientů je tedy třeba nejprve hledat příbuzného dárce, buď shodného, ​​nebo haploidentického. Hledání nepříbuzného dárce může oddálit výkon s rizikem ztráty příležitosti k transplantaci a může být spojeno s horšími výsledky ve srovnání s haploidentickým allo-SCT.

Jen málo studií uvádělo výsledky pacientů s MM po haploidentickém allo-SCT. Nejpovzbudivější výsledky byly hlášeny s RIC sdružující thiotepu, busulfan a fludarabin (TBF) u pacientů se silně předléčeným MM. Medián 18měsíčního PFS, OS a NRM byl 33 %, 63 % a 10 %.

Cílem tohoto protokolu je otestovat, zda přístup využívající (i) TBF se sníženou toxicitou následovaný (ii) udržováním daratumumabem a (iii) profylaktickou infuzí dárcovských lymfocytů (pDLI) bude schopen zlepšit přežití bez progrese pacientů s refrakterním nebo relabujícím MM. Tato studie představuje první prospektivní protokol, jehož cílem je otestovat použití udržovací léčby daratumumabem po HLA-identickém nebo haploidentickém allo-SCT u pacientů s MM.

Jedná se o prospektivní, multicentrickou, otevřenou, nerandomizovanou studii fáze II, která bude zahrnovat celkový počet 38 pacientů zařazených po dobu 2 let.

Populaci studie tvoří ženy a dospělí muži (18-70 let) s refrakterním nebo relabujícím mnohočetným myelomem.

Doba léčby bude 12 měsíců Doba trvání inkluzí bude 24 měsíců, takže celková doba trvání studie (např. 12 měsíců po zařazení posledního pacienta) bude 36 měsíců

Každý pacient bude dostávat: Daratumumab, 16 mg/kg, jednou týdně po dobu 8 týdnů (cykly 1 a 2); poté každé 2 týdny po dobu 16 týdnů (cykly 3-6), poté každé 4 týdny (cykly 7-12).

Pacient je způsobilý pouze v případě, že:

• Absolutní počet neutrofilů > 1 G/l
• Koncentrace hemoglobinu > 7,5 g/dl
• Krevní destičky > 50 G/L
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 20 ml/min podle CDK-EPI
• Je bez akutní GVHD stupně 2-4 po více než 30 dnech
• Je bez aktivních infekcí

Je plánována průběžná analýza, pokud ano, uveďte a uveďte načasování: ne Načasování závěrečné zprávy o studii po posledním pacientovi, poslední návštěvě: 3 měsíce Načasování předložení publikace po závěrečné zprávě o studii: 3 měsíce

Primárním cílem je prokázat, že PFS po 12 měsících je vyšší než 40 %. Pokus by byl navržen tak, aby ověřil hypotézu P < 20 % versus P > 40 % s jednostrannou chybovostí typu I 5 % a silou 80 %. Pomocí jednokrokového postupu A'Hern by mělo být transplantováno 35 pacientů. Analýza bude založena na binomickém testu porovnávajícím pozorované 12měsíční PFS se 40 %. Celkem bude zahrnuto 38 pacientů (vzhledem k tomu, že po registraci existuje riziko výpadku, tj. pacientů, kteří nedostanou transplantaci z důvodu rychle progredujícího onemocnění, infekce nebo jiných příhod po identifikaci dárce, ale před začátek kondicionování).