Даратумумаб в качестве поддерживающей терапии после трансплантации стволовых клеток периферической крови от HLA-идентичного или гаплоидентичного семейного донора при лечении рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломы: исследование фазы 2 (DARALLO)

Аллогенная трансплантация стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой (ММ) Исходы у пациентов с ММ, резистентных к ингибиторам протеасом (бортезомиб) и иммуномодулирующим препаратам (леналидомид, талидомид), крайне плохи. Медиана ожидаемой общей выживаемости (ОВ) у этих пациентов составляет 9 месяцев. Новые препараты, такие как помалидомид или карфилзомиб, при использовании в качестве монотерапии могут обеспечить только медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) 3,8 месяца и ОВ 11,9 и 13,4 месяца соответственно.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-ТСК) остается наиболее целесообразным вариантом лечения, помимо паллиативной помощи, у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей ММ. Никакая другая стратегия не может дать шанса на излечение пациента на этой стадии. Однако в контексте стандартной миелоаблативной (MAC) алло-СКТ результаты ограничены с точки зрения применимости к большей популяции нуждающихся пациентов, а также относительно высокой частотой рецидивов (RI) и особенно высокой безрецидивной смертность (NRM). Кроме того, в последнее десятилетие появление алло-СКТ кондиционирования пониженной интенсивности (RIC) и улучшение поддерживающей терапии при инфекционных осложнениях позволило значительно снизить NRM. RIC расширил возможности трансплантации для тех пациентов, которые не подходят для стандартной алло-СКТ MAC либо из-за возраста, либо из-за ранее существовавших сопутствующих заболеваний. В то время как NRM составляет более 40% при MAC, частота рецидивов остается высокой как при RIC, так и при MAC. Основной причиной неэффективности лечения после алло-СКТ при ММ стал рецидив, составляющий от 38% до 55%. Медиана ВБП колеблется от 10% до 32%. Таким образом, стратегии предотвращения рецидива после алло-ТСК при ММ остаются неудовлетворенной медицинской потребностью.

Поддерживающая терапия после трансплантации Консолидация/поддерживающая терапия после трансплантации ММ продемонстрировала не только усиление, но и углубление ответа, что выражается в улучшении ВБП. В исследованиях изучались иммуномодулирующие препараты, талидомид или леналидомид, в качестве поддерживающей терапии после алло-ТСК. Наблюдаемая активация естественных киллеров и регуляторных Т-клеток, индуцированная иммуномодулирующими препаратами, дает привлекательное обоснование их использования после трансплантации. Но некоторые опасения вызывает высокая частота индукции реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В проспективном исследовании HOVON 76 43% пациентов прекратили поддерживающую терапию леналидомидом из-за развития РТПХ, 17% пациентов из-за других нежелательных явлений и 17% пациентов из-за прогрессирования. Таким образом, поддерживающая терапия леналидомидом после РИК алло-ТСК у больных ММ невозможна, главным образом, из-за токсичности и индукции острой РТПХ.

Даратумумаб, моноклональное антитело IgG1 человека, которое связывает CD38-экспрессирующие злокачественные клетки с высокой аффинностью и вызывает гибель опухолевых клеток, недавно показало многообещающие результаты в ходе испытаний фазы 2. Даратумумаб хорошо переносился, медиана ВБП составила 3,7 мес, а медиана продолжительности ответа — 7,4 мес у пациентов, рефрактерных как к ингибиторам протеасом, так и к иммуномодулирующим препаратам. Наш первый пилотный опыт, основанный на 3 пациентах с рефрактерной ММ, позволяет предположить, что поддерживающая терапия даратумумабом возможна. Токсичность 3-4 степени не наблюдалась. Ни у одного из пациентов не было РТПХ. После медианы наблюдения 12 месяцев ни у одного из этих пациентов не было рецидива. Таким образом, даратумумаб представляется идеальным кандидатом для поддерживающей иммунотерапии и усиления стратегии посттрансплантационной иммуномодуляции.

Профилактические инфузии донорских лимфоцитов Учитывая, что рецидивирующие или рефрактерные пациенты имеют очень высокий риск рецидива, профилактическая инфузия донорских лимфоцитов (pDLI) является многообещающим подходом для предотвращения рецидива после алло-СКТ. pDLI может улучшить состояние ремиссии у 54% пациентов и привести к 5-летней безрецидивной выживаемости у 79%. Частота и тяжесть острой РТПХ остаются управляемыми.

Тип донора Гаплоидентичные семейные доноры позволяют быстро найти доступного донора для большинства пациентов. Гаплоидентичная алло-СКТ, насыщенная Т-клетками, теперь стала возможной с использованием посттрансплантационного циклофосфамида, который снижает риск РТПХ. У пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями исследования не выявили существенных различий с точки зрения токсичности и исходов между пациентами, перенесшими алло-СКТ от HLA-идентичного брата или сестры и от гаплоидентичного донора. По сравнению с неродственными донорами результаты у гаплоидентичных реципиентов лучше. Таким образом, для этих пациентов с продвинутой стадией следует сначала искать родственного донора, либо совместимого, либо гаплоидентичного. Поиск неродственного донора может задержать процедуру с риском потери возможности трансплантации и может быть связан с худшими результатами по сравнению с гаплоидентичной алло-СКТ.

В нескольких исследованиях сообщалось об исходах у пациентов с ММ после гаплоидентичной алло-СКТ. Наиболее обнадеживающие результаты были получены при использовании RIC, связанного с тиотепой, бусульфаном и флударабином (TBF) у пациентов с предлеченной тяжелой ММ. Медианы 18-месячных PFS, OS и NRM составили 33%, 63% и 10% соответственно.

Настоящий протокол направлен на проверку того, сможет ли подход, использующий (i) TBF с пониженной токсичностью, за которым следует (ii) поддерживающая терапия даратумумабом и (iii) профилактическая инфузия донорских лимфоцитов (pDLI), улучшить выживаемость без прогрессирования пациенты с рефрактерной или рецидивирующей ММ. Это исследование представляет собой первый проспективный протокол, направленный на проверку использования поддерживающей терапии даратумумабом после HLA-идентичной или гаплоидентичной алло-ТСК у пациентов с ММ.

Это проспективное, многоцентровое, открытое, нерандомизированное исследование II фазы, в которое будет включено 38 пациентов в течение 2 лет.

Популяция исследования — взрослые женщины и мужчины (18–70 лет) с рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломой.

Период лечения составит 12 месяцев. Продолжительность включений составит 24 месяца. Таким образом, общая продолжительность исследования (т. 12 месяцев после включения последнего пациента) будет 36 месяцев

Каждый пациент будет получать: Даратумумаб, 16 мг/кг, один раз в неделю в течение 8 недель (циклы 1 и 2); затем каждые 2 недели в течение 16 недель (циклы 3-6), затем каждые 4 недели после этого (циклы 7-12).

Пациент имеет право только в том случае, если:

• Абсолютное количество нейтрофилов > 1 г/л
• Концентрация гемоглобина > 7,5 г/дл
• Тромбоциты > 50 г/л
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации > 20 мл/мин в соответствии с CDK-EPI
• Отсутствие острой РТПХ 2-4 степени в течение >30 дней
• Не содержит активных инфекций

Планируется ли промежуточный анализ, если да, укажите и укажите сроки: нет Сроки окончательного отчета об исследовании после последнего пациента, последнего визита: 3 месяца Сроки подачи публикации после окончательного отчета об исследовании: 3 месяца

Основная цель — продемонстрировать, что ВБП через 12 месяцев превышает 40%. Испытание будет разработано для проверки гипотезы P < 20% по сравнению с P> 40% с односторонней частотой ошибок I типа 5% и мощностью 80%. С использованием одноэтапной процедуры А'Херна трансплантацию должны провести 35 пациентов. Анализ будет основан на биномиальном тесте, сравнивающем наблюдаемую 12-месячную ВБП с 40%. Всего будет включено 38 пациентов (с учетом того, что после регистрации существует риск отсева, т.е. пациенты, которые не получат трансплантат из-за быстропрогрессирующего заболевания, инфекции или других событий, произошедших после идентификации донора, но до начало кондиционирования).