Daratumumab som underhåll efter perifert blodstamcellstransplantation från HLA-identisk eller haploidentisk familjedonator vid behandling av refraktärt eller återfallande multipelt myelom: en fas 2-studie (DARALLO)

Allogen stamcellstransplantation hos patienter med multipelt myelom (MM) Resultaten för patienter med MM som är resistenta mot proteasomhämmare (bortezomib) och immunmodulerande läkemedel (lenalidomid, talidomid) är dramatiskt dåliga. Medianvärdet för förväntad total överlevnad (OS) hos dessa patienter är 9 månader. Nya läkemedel som pomalidomid eller karfilzomib, när de används i monoterapi, kan endast erbjuda en median progressionsfri överlevnad (PFS) på 3,8 månader och OS på 11,9 respektive 13,4 månader.

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) är fortfarande det rimligaste behandlingsalternativet, förutom palliativ vård, hos patienter med refraktär eller recidiverande MM. Ingen annan strategi kan erbjuda någon chans att bota en patient i detta skede. Men i samband med standard myeloablativ (MAC) allo-SCT, är resultaten begränsade vad gäller genomförbarhet i den större patientpopulationen som är i behov, och av både en relativt hög återfallsincidens (RI) och särskilt hög icke-relapse dödlighet (NRM). Under det senaste decenniet möjliggjorde tillkomsten av reducerad intensitetskonditionering (RIC) allo-SCT och förbättringen av stödbehandlingen avseende infektionskomplikationer en signifikant minskning av NRM. RIC utökade transplantationsalternativet till de patienter som inte är berättigade till standard MAC allo-SCT antingen på grund av ålder eller på grund av redan existerande komorbida tillstånd. Medan NRM är över 40 % med MAC, förblir återfallsincidensen hög med antingen RIC eller MAC. Den största orsaken till behandlingssvikt efter att allo-SCT för MM har blivit återfall, vilket är mellan 38 % och 55 %. Median-PFS varierar från 10 % till 32 %. Således förblir strategier för att förhindra återfall efter allo-SCT för MM ett otillfredsställt medicinskt behov.

Underhållsbehandling efter transplantation Konsolidering/underhåll efter transplantation för MM har visat sig inte bara uppgradera utan också fördjupa svaret, vilket leder till förbättrad PFS. Studier undersökte immunmodulerande läkemedel, talidomid eller lenalidomid, som underhållsbehandling efter allo-SCT. Den observerade aktiveringen av naturliga mördare och regulatoriska T-celler inducerad av immunmodulerande läkemedel ger ett attraktivt skäl för dess användning efter transplantation. Men vissa farhågor väcks av en hög grad av induktion av graft-versus-host-sjukdom (GVHD). I den prospektiva HOVON 76-studien slutade 43 % av patienterna underhåll av lenalidomid på grund av utveckling av GVHD, 17 % av patienterna på grund av andra biverkningar och 17 % av patienterna på grund av progression. Således är lenalidomidupprätthållande efter RIC allo-SCT hos MM-patienter inte genomförbart, främst på grund av toxiciteten och induktionen av akut GVHD.

Daratumumab, en human IgG1 monoklonal antikropp som binder CD38-uttryckande maligna celler med hög affinitet och inducerar tumörcellsdöd, har nyligen visat lovande resultat i en fas 2-studie. Daratumumab tolererades väl, median-PFS var 3,7 månader och mediansvartiden var 7,4 månader hos patienter som var refraktära mot både proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel. Vår första piloterfarenhet, baserad på 3 patienter med refraktär MM, tyder på att underhåll av Daratumumab är genomförbart. Inga grad 3-4 toxiciteter observerades. Ingen av patienterna upplevde GVHD. Efter en medianuppföljning på 12 månader fick ingen av dessa patienter återfall. Daratumumab verkar därför vara den idealiska kandidaten för att föreslå immunterapiunderhåll och förstärka immunmoduleringsstrategin efter transplantation.

Profylaktisk donatorlymfocytinfusion Med tanke på att återfalls- eller refraktära patienter löper mycket hög risk för återfall, är profylaktisk donatorlymfocytinfusion (pDLI) ett lovande tillvägagångssätt för att förhindra återfall efter allo-SCT. pDLI kan förbättra remissionsstatus hos 54 % av patienterna och resultera i 5-årig PFS på 79 %. Incidensen och svårighetsgraden av akut GVHD förblir hanterbar.

Typ av donator Haploidentiska familjedonatorer gör det möjligt att hitta en snabbt tillgänglig donator för en majoritet av patienterna. T-cellsfylld haploidentisk allo-SCT har nu blivit genomförbar med användning av post-transplantat cyklofosfamid, vilket minskar risken för GVHD. Hos patienter med återfallande eller refraktär hematologiska maligniteter visar studier ingen signifikant skillnad i termer av toxicitet och resultat mellan patienter som genomgår allo-SCT från ett HLA-identiskt syskon och en haploidentisk givare. Jämfört med obesläktade givare är resultaten förbättrade hos haploidentiska mottagare. För dessa avancerade patienter bör man därför leta först efter en relaterad donator, antingen matchad eller haploidentisk. Att söka efter en icke-närstående donator kan försena ingreppet, med risk att förlora möjligheten till transplantation, och kan vara associerat med sämre resultat jämfört med haploidentisk allo-SCT.

Få studier har rapporterat resultaten av patienter med MM efter haploidentisk allo-SCT. De mest uppmuntrande resultaten har rapporterats med RIC som associerar tiotepa, busulfan och fludarabin (TBF) hos patienter med kraftigt förbehandlad MM. Medianvärdet för 18 månaders PFS, OS och NRM var 33 %, 63 % respektive 10 %.

Föreliggande protokoll syftar till att testa om ett tillvägagångssätt som använder (i) en TBF med reducerad toxicitet följt av (ii) underhåll av Daratumumab och (iii) profylaktisk infusion av donatorlymfocyter (pDLI), kommer att kunna förbättra progressionsfri överlevnad av patienter med refraktär eller recidiverande MM. Denna studie representerar det första prospektiva protokollet som syftar till att testa användningen av Daratumumab-underhåll efter HLA-identisk eller haploidentisk allo-SCT hos patienter med MM.

Detta är en prospektiv, multicenter, öppen, icke-randomiserad fas II-studie som kommer att omfatta totalt 38 patienter inkluderade under en period av 2 år.

Populationen i studien är kvinnor och män, vuxna (18-70 år) med refraktärt eller återfallande multipelt myelom.

Behandlingsperioden kommer att vara 12 månader Varaktigheten av inkluderingarna kommer att vara 24 månader Så den totala studietiden (t.ex. 12 månader efter inkludering av sista patient) kommer att vara 36 månader

Varje patient kommer att få: Daratumumab, 16 mg/kg, en gång i veckan i 8 veckor (cykel 1 och 2); sedan varannan vecka i 16 veckor (cykel 3-6), sedan var fjärde vecka därefter (cykel 7-12).

En patient är endast berättigad om:

• Absolut antal neutrofiler > 1 G/L
• Hemoglobinkoncentration > 7,5 g/dL
• Blodplättar > 50 G/L
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet > 20 ml/min enligt CDK-EPI
• Är fri från grad 2-4 akut GVHD sedan >30 dagar
• Är fri från aktiva infektioner

Är en interimsanalys planerad, om ja, lista och specificera tidpunkter: nej Tidpunkt för slutstudierapport efter senaste patient, senaste besök: 3 månader Tidpunkt för inlämning av publikation efter slutlig studierapport: 3 månader

Det primära målet är att visa att PFS efter 12 månader är högre än 40 %. Försöket skulle utformas för att testa hypotesen P < 20 % kontra P> 40 % med ensidig typ I felfrekvens 5 % och kraft 80 %. Med hjälp av en enstegs A'Hern-procedur bör 35 patienter transplanteras. Analysen kommer att baseras på ett binomiskt test som jämför den observerade 12 månaders PFS med 40 %. Totalt kommer 38 patienter att inkluderas (med hänsyn till att det efter registrering finns risk för avhopp, dvs patienter som inte kommer att få en transplantation på grund av snabbt progressiv sjukdom, infektion eller andra händelser som inträffar efter identifiering av en donator, men före start av konditionering).