Daratumumab jako leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi obwodowej od dawcy z rodziny identycznej z HLA lub haploidentycznej w leczeniu opornego na leczenie lub nawrotowego szpiczaka mnogiego: badanie fazy 2 (DARALLO)

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych u chorych na szpiczaka mnogiego (MM) Wyniki leczenia chorych na szpiczaka mnogiego opornych na inhibitory proteasomu (bortezomib) i leki immunomodulujące (lenalidomid, talidomid) są dramatycznie słabe. Mediana oczekiwanego przeżycia całkowitego (OS) u tych pacjentów wynosi 9 miesięcy. Nowe leki, takie jak pomalidomid lub karfilzomib, stosowane w monoterapii, zapewniają jedynie medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą odpowiednio 3,8 miesiąca i OS odpowiednio 11,9 i 13,4 miesiąca.

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allo-SCT) pozostaje najbardziej rozsądną opcją leczenia, poza opieką paliatywną, u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym MM. Żadna inna strategia nie jest w stanie dać pacjentowi szansy na wyleczenie na tym etapie. Jednak w kontekście standardowej mieloablacyjnej (MAC) allo-SCT wyniki są ograniczone pod względem wykonalności w większej populacji pacjentów, którzy są w potrzebie, oraz zarówno ze względu na stosunkowo wysoką częstość nawrotów (RI), jak i szczególnie wysoki brak nawrotów śmiertelność (NRM). Również w ostatniej dekadzie pojawienie się allo-SCT o zmniejszonej intensywności (RIC) i poprawa zarządzania opieką podtrzymującą w odniesieniu do powikłań infekcyjnych pozwoliło na znaczne zmniejszenie NRM. RIC rozszerzył opcję przeszczepu na tych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do standardowego allo-SCT MAC ze względu na wiek lub z powodu wcześniej istniejących chorób współistniejących. Podczas gdy NRM wynosi ponad 40% w przypadku MAC, częstość nawrotów pozostaje wysoka zarówno w przypadku RIC, jak i MAC. Główną przyczyną niepowodzeń leczenia po allo-SCT dla MM stał się nawrót, który wynosi od 38% do 55%. Mediana PFS wynosi od 10% do 32%. Zatem strategie zapobiegania nawrotom po allo-SCT dla MM pozostają niezaspokojoną potrzebą medyczną.

Terapia podtrzymująca po przeszczepie Wykazano, że konsolidacja/podtrzymanie po przeszczepie szpiczaka mnogiego nie tylko poprawia, ale także pogłębia odpowiedź, co przekłada się na poprawę PFS. W badaniach oceniano leki immunomodulujące, talidomid lub lenalidomid, jako terapię podtrzymującą po allo-SCT. Obserwowana aktywacja komórek T NK i regulatorowych indukowana przez leki immunomodulujące stanowi atrakcyjne uzasadnienie ich stosowania po przeszczepie. Jednak pewne obawy budzi wysoki wskaźnik indukcji choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). W prospektywnym badaniu HOVON 76 43% pacjentów zaprzestało leczenia podtrzymującego lenalidomidem z powodu rozwoju GVHD, 17% pacjentów z powodu innych zdarzeń niepożądanych, a 17% pacjentów z powodu progresji. Zatem utrzymanie lenalidomidu po RIC allo-SCT u pacjentów ze szpiczakiem mnogim nie jest możliwe, głównie ze względu na toksyczność i indukcję ostrej GVHD.

Daratumumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1, które wiąże komórki nowotworowe wykazujące ekspresję CD38 z wysokim powinowactwem i indukuje śmierć komórek nowotworowych, wykazało niedawno obiecujące wyniki w badaniu fazy 2. Daratumumab był dobrze tolerowany, mediana PFS wynosiła 3,7 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi 7,4 miesiąca u pacjentów opornych zarówno na inhibitory proteasomu, jak i na leki immunomodulujące. Nasze pierwsze doświadczenie pilotażowe, oparte na 3 pacjentach z opornym na leczenie MM, sugeruje, że leczenie daratumumabem jest wykonalne. Nie zaobserwowano toksyczności stopnia 3-4. Żaden z pacjentów nie doświadczył GVHD. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy u żadnego z tych pacjentów nie doszło do nawrotu choroby. Zatem Daratumumab wydaje się być idealnym kandydatem do zaproponowania utrzymania immunoterapii i wzmocnienia strategii immunomodulacji po przeszczepie.

Profilaktyczne wlewy limfocytów dawcy Biorąc pod uwagę, że pacjenci z nawrotem lub oporni na leczenie są bardzo narażeni na ryzyko nawrotu, profilaktyczny wlew limfocytów dawcy (pDLI) jest obiecującym sposobem zapobiegania nawrotom po allo-SCT. pDLI może poprawić stan remisji u 54% pacjentów i skutkować 5-letnim PFS na poziomie 79%. Częstość występowania i nasilenie ostrej GVHD pozostaje możliwe do opanowania.

Rodzaj dawcy Haploidentyczni dawcy rodzinni pozwalają większości pacjentów na szybkie znalezienie dawcy. Pełne haploidentyczne allo-SCT komórek T stało się teraz wykonalne dzięki zastosowaniu cyklofosfamidu po przeszczepie, co zmniejsza ryzyko GVHD. U pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi badania nie wykazują istotnych różnic pod względem toksyczności i wyników między pacjentami poddawanymi allo-SCT od rodzeństwa identycznego pod względem HLA i dawcy haploidentycznego. W porównaniu z dawcami niespokrewnionymi wyniki są lepsze u biorców haploidentycznych. Dlatego w przypadku tych zaawansowanych pacjentów należy najpierw poszukać spokrewnionego dawcy, dopasowanego lub haploidentycznego. Poszukiwanie dawcy niespokrewnionego może opóźnić procedurę, grozić utratą możliwości przeszczepienia i może wiązać się z gorszymi wynikami w porównaniu z haploidentyczną allo-SCT.

W kilku badaniach opisano wyniki pacjentów ze szpiczakiem mnogim po haploidentycznej allo-SCT. Najbardziej zachęcające wyniki odnotowano w RIC łączącym tiotepę, busulfan i fludarabinę (TBF) u pacjentów z intensywnie leczonym wcześniej MM. Mediana 18-miesięcznego PFS, OS i NRM wyniosła odpowiednio 33%, 63% i 10%.

Niniejszy protokół ma na celu sprawdzenie, czy podejście wykorzystujące (i) TBF o zmniejszonej toksyczności, a następnie (ii) leczenie podtrzymujące daratumumabem i (iii) profilaktyczną infuzję limfocytów dawcy (pDLI), będzie w stanie poprawić przeżycie wolne od progresji choroby pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym MM. Ta próba stanowi pierwszy prospektywny protokół mający na celu przetestowanie stosowania daratumumabu w leczeniu podtrzymującym po allo-SCT identycznym z HLA lub haploidentycznym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte, nierandomizowane badanie fazy II, które obejmie łącznie 38 pacjentów w okresie 2 lat.

Populacja badania to kobiety i mężczyźni dorośli (18-70 lat) z opornym na leczenie lub nawracającym szpiczakiem mnogim.

Okres leczenia wyniesie 12 miesięcy Czas włączenia wyniesie 24 miesiące Tak więc całkowity czas trwania badania (np. 12 miesięcy po włączeniu ostatniego pacjenta) wyniesie 36 miesięcy

Każdy pacjent otrzyma: Daratumumab, 16 mg/kg, raz w tygodniu przez 8 tygodni (cykle 1 i 2); następnie co 2 tygodnie przez 16 tygodni (cykle 3-6), następnie co 4 tygodnie (cykle 7-12).

Pacjent kwalifikuje się tylko wtedy, gdy:

• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1 G/l
• Stężenie hemoglobiny > 7,5 g/dl
• Płytki krwi > 50 G/l
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego > 20 ml/min według CDK-EPI
• Jest wolny od ostrej GVHD stopnia 2-4 od >30 dni
• Jest wolny od aktywnych infekcji

Czy planowana jest analiza śródokresowa, jeśli tak, proszę wymienić i określić termin(y): nie Termin końcowego raportu z badania po ostatnim pacjencie, ostatniej wizycie: 3 miesiące Czas przedłożenia publikacji po końcowym raporcie z badania: 3 miesiące

Głównym celem jest wykazanie, że PFS po 12 miesiącach jest wyższy niż 40%. Badanie miałoby na celu przetestowanie hipotezy P < 20% w porównaniu z P> 40% z jednostronnym poziomem błędu typu I 5% i mocą 80%. Stosując jednoetapową procedurę A'Herna, należy przeszczepić 35 pacjentów. Analiza zostanie oparta na teście dwumianowym porównującym obserwowany 12-miesięczny PFS z 40%. W sumie zostanie włączonych 38 pacjentów (biorąc pod uwagę, że po rejestracji istnieje ryzyko rezygnacji, tj. pacjentów, którzy nie otrzymają przeszczepu z powodu szybko postępującej choroby, infekcji lub innych zdarzeń występujących po identyfikacji dawcy, ale przed początek kondycjonowania).