Daratumumabi ylläpitohoitona perifeerisen veren kantasolusiirron jälkeen HLA-identtisestä tai haploidenttisestä perheenluovuttajasta refraktaarisen tai uusiutuneen multippeli myelooman hoidossa: vaiheen 2 tutkimus (DARALLO)

Allogeeninen kantasolusiirto potilailla, joilla on multippeli myelooma (MM) Proteasomiestäjille (bortetsomibi) ja immunomoduloiville lääkkeille (lenalidomidi, talidomidi) vastustuskykyisten MM-potilaiden tulokset ovat dramaattisen huonoja. Näiden potilaiden odotettu kokonaiseloonjäämisajan mediaani (OS) on 9 kuukautta. Uudet lääkkeet, kuten pomalidomidi tai karfiltsomibi, voivat monoterapiassa käytettäessä tarjota vain 3,8 kuukauden ja OS:n 11,9 kuukauden ja 13,4 kuukauden keskimääräisen etenemisvapaan eloonjäämisen.

Allogeeninen kantasolusiirto (allo-SCT) on edelleen järkevin hoitovaihtoehto palliatiivisen hoidon lisäksi potilailla, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut MM. Mikään muu strategia ei pysty tarjoamaan potilaalle parannusmahdollisuuksia tässä vaiheessa. Standardin myeloablatiivisen (MAC) allo-SCT:n yhteydessä tulokset ovat kuitenkin rajallisia, mitä tulee toteutettavuuteen suuremmassa tarpeessa olevien potilaspopulaatiossa sekä suhteellisen korkean relapsien esiintyvyyden (RI) ja erityisen suuren ei-relapsien vuoksi. kuolleisuus (NRM). Viime vuosikymmenen aikana myös alentuneen intensiteetin ehdoin (RIC) allo-SCT:n tulo ja infektiokomplikaatioiden tukihoidon hallinnan parantaminen mahdollistivat NRM:n merkittävän vähenemisen. RIC laajensi siirtomahdollisuutta niihin potilaisiin, jotka eivät ole oikeutettuja standardinmukaiseen MAC allo-SCT:hen joko iän tai olemassa olevien rinnakkaissairauksien vuoksi. Vaikka NRM on yli 40 % MAC:n kanssa, uusiutumisen ilmaantuvuus on edelleen korkea joko RIC:n tai MAC:n kanssa. Suurin syy hoidon epäonnistumiseen MM:n allo-SCT:n jälkeen on ollut uusiutuminen, joka on 38–55 prosenttia. Mediaani PFS vaihtelee 10 prosentista 32 prosenttiin. Näin ollen strategiat, joilla estetään uusiutuminen allo-SCT:n jälkeen MM:lle, jäävät tyydyttämättömäksi lääketieteelliseksi tarpeeksi.

Elinsiirron jälkeinen ylläpitohoito MM:n siirron jälkeinen konsolidointi/ylläpito on osoittanut paitsi parantavan myös vastetta syventävän, mikä johtaa parantuneeseen PFS:ään. Tutkimuksissa tutkittiin immunomoduloivia lääkkeitä, talidomidia tai lenalidomidia, ylläpitohoitona allo-SCT:n jälkeen. Immunomoduloivien lääkkeiden indusoima luonnollisten tappaja- ja säätelevien T-solujen havaittu aktivaatio tarjoaa houkuttelevan perusteen sen käytölle siirron jälkeen. Mutta joitain huolenaiheita herättää suuri siirrännäis-isäntätaudin (GVHD) induktio. Prospektiivisessa HOVON 76 -tutkimuksessa 43 % potilaista keskeytti lenalidomidin ylläpidon GVHD:n kehittymisen vuoksi, 17 % potilaista muiden haittatapahtumien vuoksi ja 17 % potilaista etenemisen vuoksi. Siten lenalidomidin ylläpito RIC allo-SCT:n jälkeen MM-potilailla ei ole mahdollista, pääasiassa toksisuuden ja akuutin GVHD:n induktion vuoksi.

Daratumumabi, ihmisen IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo CD38:aa ilmentäviä pahanlaatuisia soluja suurella affiniteetilla ja indusoi kasvainsolukuolemaa, on äskettäin osoittanut lupaavia tuloksia vaiheen 2 tutkimuksessa. Daratumumabi oli hyvin siedetty, PFS:n mediaani oli 3,7 kuukautta ja vasteen keston mediaani 7,4 kuukautta potilailla, jotka eivät olleet resistenttejä sekä proteasomin estäjille että immunomoduloiville lääkkeille. Ensimmäinen pilottikokemuksemme, joka perustuu 3 potilaaseen, joilla on refraktorinen MM, viittaa siihen, että daratumumabin ylläpito on mahdollista. Asteiden 3-4 toksisuutta ei havaittu. Yksikään potilaista ei kokenut GVHD:tä. Keskimääräisen 12 kuukauden seurannan jälkeen yksikään näistä potilaista ei uusiutunut. Siten daratumumabi näyttää olevan ihanteellinen ehdokas ehdottamaan immunoterapian ylläpitoa ja vahvistamaan transplantaation jälkeistä immunomodulaatiostrategiaa.

Ennaltaehkäisevät luovuttajan lymfosyytti-infuusiot Koska uusiutuneilla tai refraktaarisilla potilailla on erittäin suuri uusiutumisen riski, profylaktinen luovuttajan lymfosyyttiinfuusio (pDLI) on lupaava tapa ehkäistä uusiutumista allo-SCT:n jälkeen. pDLI voi parantaa remissiotilaa 54 %:lla potilaista ja johtaa 79 %:lla 5 vuoden PFS:ään. Akuutin GVHD:n ilmaantuvuus ja vakavuus ovat edelleen hallittavissa.

Luovuttajatyyppi Haploidenttisten perheluovuttajien avulla voidaan löytää nopeasti saatavilla oleva luovuttaja useimmille potilaille. T-soluja sisältävä haploidenttinen allo-SCT on nyt mahdollista käytettäessä siirteen jälkeistä syklofosfamidia, mikä vähentää GVHD:n riskiä. Potilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, tutkimukset eivät osoittaneet merkittäviä eroja toksisuuden ja tulosten suhteen potilaiden välillä, joille on tehty allo-SCT HLA-identtiseltä sisarukselta ja haploidenttiselta luovuttajalta. Verrattuna läheisiin luovuttajiin tulokset ovat parempia haploidenttisillä vastaanottajilla. Näin ollen näille pitkälle edenneille potilaille tulisi ensin etsiä sukua oleva luovuttaja, joko vastaava tai haploidenttinen. Etuyhteydettömän luovuttajan etsiminen voi viivästyttää toimenpidettä ja menettää siirtomahdollisuuden, ja se voi liittyä huonompiin tuloksiin verrattuna haploidenttiseen allo-SCT:hen.

Harvat tutkimukset ovat raportoineet MM-potilaiden tuloksista haploidenttisen allo-SCT:n jälkeen. Rohkaiseimmat tulokset on raportoitu RIC:stä, joka yhdistää tiotepaa, busulfaania ja fludarabiinia (TBF) potilailla, joilla on voimakkaasti esikäsitelty MM. Mediaani 18 kuukauden PFS, OS ja NRM olivat vastaavasti 33 %, 63 % ja 10 %.

Tämän protokollan tarkoituksena on testata, pystyykö lähestymistapa, jossa käytetään (i) alentuneen toksisuuden TBF:ää, jota seuraa (ii) daratumumabin ylläpitohoito ja (iii) luovuttajan lymfosyyttien (pDLI) profylaktinen infuusio, parantamaan etenemisvapaata eloonjäämistä potilailla, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut MM. Tämä tutkimus edustaa ensimmäistä prospektiivista protokollaa, jonka tarkoituksena on testata daratumumabin ylläpitohoitoa HLA-identtisen tai haploidenttisen allo-SCT:n jälkeen potilailla, joilla on MM.

Tämä on prospektiivinen, monikeskus, avoin, ei-satunnaistettu vaiheen II tutkimus, joka sisältää yhteensä 38 potilasta kahden vuoden aikana.

Tutkimuspopulaatio on naisia ​​ja miehiä aikuisia (18-70 vuotta), joilla on refraktaarinen tai uusiutunut multippeli myelooma.

Hoitojakso on 12 kuukautta Inkluusioten kesto on 24 kuukautta, joten tutkimuksen kokonaiskesto (esim. 12 kuukautta viimeisen potilaan sisällyttämisestä) on 36 kuukautta

Jokainen potilas saa: Daratumumabia, 16 mg/kg, kerran viikossa 8 viikon ajan (syklit 1 ja 2); sitten 2 viikon välein 16 viikon ajan (syklit 3-6), sitten 4 viikon välein sen jälkeen (syklit 7-12).

Potilas on kelpoinen vain, jos:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1 G/L
• Hemoglobiinipitoisuus > 7,5 g/dl
• Verihiutaleet > 50 G/L
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 20 ml/min CDK-EPI:n mukaan
• On vapaa asteen 2-4 akuutista GVHD:stä yli 30 päivän jälkeen
• On vapaa aktiivisista infektioista

Onko välianalyysi suunniteltu, jos kyllä, luettele ja täsmennä ajoitus(t): ei Lopullisen tutkimusraportin ajoitus viimeisen potilaan jälkeen, viimeinen käynti: 3 kuukautta Julkaisun toimitusaika lopullisen tutkimusraportin jälkeen: 3 kuukautta

Ensisijainen tavoite on osoittaa, että PFS 12 kuukauden kohdalla on yli 40 %. Kokeilu olisi suunniteltu testaamaan hypoteesia P < 20 % vs. P> 40 % yksipuolisella tyypin I virhetasolla 5 % ja teholla 80 %. Yksivaiheisen A'Hern-toimenpiteen avulla 35 potilasta tulisi siirtää. Analyysi perustuu binomiaalitestiin, jossa havaittua 12 kuukauden PFS-arvoa verrataan 40 prosenttiin. Kaikkiaan mukaan otetaan 38 potilasta (ottaen huomioon, että rekisteröinnin jälkeen on olemassa keskeytymisriski eli potilaat, jotka eivät saa elinsiirtoa nopeasti etenevän taudin, infektion tai muun luovuttajan tunnistamisen jälkeen tapahtuneen tapahtuman vuoksi, mutta ennen ehdottelun alku).