Daratumumabe como manutenção após transplante de células-tronco de sangue periférico de doador familiar HLA-idêntico ou haploidêntico no tratamento de mieloma múltiplo refratário ou recidivante: um estudo de fase 2 (DARALLO)

Transplante alogênico de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo (MM) Os resultados para pacientes com MM que são resistentes a inibidores de proteassoma (bortezomib) e medicamentos imunomoduladores (lenalidomida, talidomida) são dramaticamente ruins. A média de sobrevida global (OS) esperada nesses pacientes é de 9 meses. Novos medicamentos como a pomalidomida ou carfilzomibe, quando usados ​​em monoterapia, podem oferecer apenas uma sobrevida livre de progressão (PFS) mediana de 3,8 meses e OS de 11,9 e 13,4 meses, respectivamente.

O transplante alogênico de células-tronco (alo-SCT) continua sendo a opção de tratamento mais razoável, além dos cuidados paliativos, em pacientes com MM refratário ou recidivante. Nenhuma outra estratégia é capaz de oferecer alguma chance de cura para um paciente nesta fase. No entanto, no contexto do alo-SCT mieloablativo padrão (MAC), os resultados são limitados em termos de viabilidade na população maior de pacientes que precisa, e tanto por uma incidência de recaída relativamente alta (IR) quanto por não recidiva especialmente alta mortalidade (NRM). Além disso, na última década, o advento do alo-SCT de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) e a melhoria no gerenciamento de cuidados de suporte em relação a complicações infecciosas permitiram uma redução significativa de NRM. O RIC expandiu a opção de transplante para aqueles pacientes inelegíveis para alo-SCT MAC padrão devido à idade ou devido a comorbidades pré-existentes. Enquanto o NRM é superior a 40% com MAC, a incidência de recaída permanece alta com RIC ou MAC. A principal razão para a falha do tratamento após alo-SCT para MM tornou-se a recaída, que está entre 38% e 55%. A PFS mediana varia de 10% a 32%. Assim, as estratégias para prevenir a recaída após alo-SCT para MM permanecem uma necessidade médica não atendida.

Terapia de manutenção pós-transplante A consolidação/manutenção pós-transplante para MM demonstrou não apenas melhorar, mas também aprofundar a resposta, o que se traduz em melhora da PFS. Estudos investigaram drogas imunomoduladoras, talidomida ou lenalidomida, como terapia de manutenção após alo-SCT. A ativação observada de células T natural killer e reguladoras induzida por drogas imunomoduladoras fornece uma justificativa atraente para seu uso pós-transplante. Mas algumas preocupações são levantadas por uma alta taxa de indução da doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). No estudo prospectivo HOVON 76, 43% dos pacientes interromperam a manutenção com lenalidomida devido ao desenvolvimento de DECH, 17% dos pacientes devido a outros eventos adversos e 17% dos pacientes devido à progressão. Assim, a manutenção com lenalidomida após RIC alo-SCT em pacientes com MM não é viável, principalmente por causa da toxicidade e da indução de DECH aguda.

O daratumumabe, um anticorpo monoclonal IgG1 humano que se liga a células malignas que expressam CD38 com alta afinidade e induz a morte de células tumorais, mostrou recentemente resultados promissores em um estudo de fase 2. O daratumumabe foi bem tolerado, a PFS mediana foi de 3,7 meses e a duração mediana da resposta foi de 7,4 meses em pacientes refratários a inibidores de proteassoma e medicamentos imunomoduladores. Nossa primeira experiência piloto, baseada em 3 pacientes com MM refratário, sugere que a manutenção com Daratumumabe é viável. Não foram observadas toxicidades de grau 3-4. Nenhum dos pacientes apresentou GVHD. Após um acompanhamento médio de 12 meses, nenhum desses pacientes teve recaída. Assim, o Daratumumabe parece ser o candidato ideal para propor a manutenção da imunoterapia e reforçar a estratégia de imunomodulação pós-transplante.

Infusões profiláticas de linfócitos de doadores Dado que os pacientes recidivantes ou refratários correm um risco muito alto de recidiva, a infusão profilática de linfócitos de doadores (pDLI) é uma abordagem promissora para prevenir a recidiva após alo-SCT. O pDLI pode melhorar o estado de remissão em 54% dos pacientes e resultar em PFS de 5 anos de 79%. A incidência e a gravidade da DECH aguda permanecem controláveis.

Tipo de doador Os doadores familiares haploidênticos permitem encontrar um doador rapidamente disponível para a maioria dos pacientes. O alo-SCT haploidêntico repleto de células T agora se tornou viável com o uso de ciclofosfamida pós-enxerto, que reduz o risco de GVHD. Em pacientes com neoplasias hematológicas recidivantes ou refratárias, os estudos não mostram diferença significativa em termos de toxicidade e resultados entre pacientes submetidos a alo-SCT de um irmão HLA idêntico e um doador haploidêntico. Em comparação com doadores não aparentados, os resultados são melhores em receptores haploidênticos. Assim, para esses pacientes avançados, deve-se procurar primeiro um doador aparentado, compatível ou haploidêntico. A busca por um doador não aparentado pode atrasar o procedimento, com risco de perder a oportunidade de transplante, e pode estar associada a piores resultados em comparação com o alo-SCT haploidêntico.

Poucos estudos relataram os resultados de pacientes com MM após alo-SCT haploidêntico. Os resultados mais encorajadores foram relatados com o RIC associando tiotepa, busulfan e fludarabina (TBF) em pacientes com MM fortemente pré-tratados. A mediana de PFS, OS e NRM de 18 meses foi de 33%, 63% e 10%, respectivamente.

O presente protocolo tem como objetivo testar se uma abordagem usando (i) TBF de toxicidade reduzida seguida de (ii) manutenção com Daratumumabe e (iii) infusão profilática de linfócitos de doadores (pDLI), será capaz de melhorar a sobrevida livre de progressão de pacientes com MM refratário ou recidivante. Este estudo representa o primeiro protocolo prospectivo com o objetivo de testar o uso de manutenção com Daratumumabe após alo-SCT HLA-idêntico ou haploidêntico em pacientes com MM.

Este é um estudo de Fase II prospectivo, multicêntrico, aberto e não randomizado que incluirá um número total de 38 pacientes durante um período de 2 anos.

A população do estudo são mulheres e homens adultos (18-70 anos) com mieloma múltiplo refratário ou recidivante.

O período de tratamento será de 12 meses A duração das inclusões será de 24 meses Portanto, a duração total do estudo (p. 12 meses após a inclusão do último paciente) será de 36 meses

Cada paciente receberá: Daratumumab, 16 mg/kg, uma vez por semana durante 8 semanas (ciclos 1 e 2); depois a cada 2 semanas por 16 semanas (ciclos 3-6), depois a cada 4 semanas (ciclos 7-12).

Um paciente só é elegível se:

• Contagem absoluta de neutrófilos > 1 G/L
• Concentração de hemoglobina > 7,5 g/dL
• Plaquetas > 50 G/L
• Taxa de filtração glomerular estimada > 20 mL/min de acordo com CDK-EPI
• Está livre de DECH aguda de grau 2-4 desde >30 dias
• Está livre de infecções ativas

Uma análise interina está planejada, se sim, liste e especifique o(s) tempo(s): não Tempo do relatório final do estudo após o último paciente, última visita: 3 meses Prazo para envio da publicação após o relatório final do estudo: 3 meses

O objetivo principal é demonstrar que a PFS em 12 meses é superior a 40%. O ensaio seria projetado para testar a hipótese P <20% versus P>40% com taxa de erro tipo I unilateral de 5% e poder de 80%. Usando um procedimento A'Hern de uma etapa, 35 pacientes devem ser transplantados. A análise será baseada em um teste binomial comparando a PFS observada em 12 meses a 40%. Ao todo, serão incluídos 38 pacientes (levando em conta que após o cadastramento existe o risco de abandono, ou seja, pacientes que não receberão o transplante por doença rapidamente progressiva, infecção ou outros eventos ocorridos após a identificação do doador, mas antes início do condicionamento).