Daratumumab come mantenimento dopo trapianto di cellule staminali del sangue periferico da donatore familiare HLA-identico o aploidentico nel trattamento del mieloma multiplo refrattario o recidivato: uno studio di fase 2 (DARALLO)

Trapianto di cellule staminali allogeniche in pazienti con mieloma multiplo (MM) Gli esiti per i pazienti con MM resistenti agli inibitori del proteasoma (bortezomib) e ai farmaci immunomodulatori (lenalidomide, talidomide) sono drammaticamente scarsi. La sopravvivenza globale attesa mediana (OS) in questi pazienti è di 9 mesi. Nuovi farmaci come pomalidomide o carfilzomib, se usati in monoterapia, possono offrire solo una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 3,8 mesi e OS di 11,9 e 13,4 mesi, rispettivamente.

Il trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) rimane l'opzione terapeutica più ragionevole, a parte le cure palliative, nei pazienti con MM refrattario o recidivato. Nessun'altra strategia è in grado di offrire alcuna possibilità di cura per un paziente in questa fase. Tuttavia, nel contesto dell'allo-SCT mieloablativo standard (MAC), i risultati sono limitati in termini di fattibilità nella popolazione di pazienti più numerosa che ne ha bisogno, e sia per un'incidenza di recidiva (RI) relativamente alta sia per un'incidenza di non recidiva particolarmente elevata mortalità (NRM). Inoltre, nell'ultimo decennio, l'avvento del condizionamento a intensità ridotta (RIC) allo-SCT e il miglioramento della gestione delle cure di supporto per quanto riguarda le complicanze infettive hanno consentito una significativa riduzione della NMR. Il RIC ha esteso l'opzione del trapianto a quei pazienti che non sono idonei per MAC allo-SCT standard a causa dell'età o di condizioni di comorbilità preesistenti. Mentre NRM è superiore al 40% con MAC, l'incidenza di recidiva rimane elevata sia con RIC che con MAC. La ragione principale del fallimento del trattamento dopo allo-SCT per MM è diventata la recidiva, che è compresa tra il 38% e il 55%. La PFS mediana varia dal 10% al 32%. Pertanto, le strategie per prevenire le ricadute dopo allo-SCT per MM rimangono un'esigenza medica insoddisfatta.

Terapia di mantenimento post-trapianto Il consolidamento/mantenimento post-trapianto per MM ha dimostrato non solo di migliorare, ma anche di approfondire la risposta, che si traduce in un miglioramento della PFS. Gli studi hanno esaminato farmaci immunomodulatori, talidomide o lenalidomide, come terapia di mantenimento dopo allo-SCT. L'attivazione osservata di natural killer e cellule T regolatorie indotta da farmaci immunomodulatori fornisce una motivazione interessante per il suo utilizzo post-trapianto. Ma alcune preoccupazioni sono sollevate da un alto tasso di induzione della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Nello studio prospettico HOVON 76, il 43% dei pazienti ha interrotto il mantenimento con lenalidomide a causa dello sviluppo di GVHD, il 17% dei pazienti a causa di altri eventi avversi e il 17% dei pazienti a causa della progressione. Pertanto, il mantenimento con lenalidomide dopo RIC allo-SCT nei pazienti affetti da MM non è fattibile, principalmente a causa della tossicità e dell'induzione della GVHD acuta.

Daratumumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umano che lega le cellule maligne che esprimono CD38 con elevata affinità e induce la morte delle cellule tumorali, ha recentemente mostrato risultati promettenti in uno studio di fase 2. Daratumumab è stato ben tollerato, la PFS mediana è stata di 3,7 mesi e la durata mediana della risposta è stata di 7,4 mesi nei pazienti refrattari sia agli inibitori del proteasoma che ai farmaci immunomodulatori. La nostra prima esperienza pilota, basata su 3 pazienti con MM refrattario, suggerisce che il mantenimento con Daratumumab è fattibile. Non sono state osservate tossicità di grado 3-4. Nessuno dei pazienti ha manifestato GVHD. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, nessuno di questi pazienti ha avuto una ricaduta. Pertanto, Daratumumab sembra essere il candidato ideale per proporre il mantenimento dell'immunoterapia e rafforzare la strategia di immunomodulazione post-trapianto.

Infusioni profilattiche di linfociti donatori Dato che i pazienti recidivi o refrattari sono a rischio molto elevato di recidiva, l'infusione profilattica di linfociti donatori (pDLI) è un approccio promettente per prevenire le ricadute dopo allo-SCT. pDLI può migliorare lo stato di remissione nel 54% dei pazienti e determinare una PFS a 5 anni del 79%. L'incidenza e la gravità della GVHD acuta rimane gestibile.

Tipo di donatore I donatori familiari aploidentici consentono di trovare rapidamente un donatore disponibile per la maggior parte dei pazienti. L'allo-SCT aploidentico completo di cellule T è ora diventato fattibile con l'uso della ciclofosfamide post-innesto, che riduce il rischio di GVHD. Nei pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie, gli studi non mostrano differenze significative in termini di tossicità e risultati tra i pazienti sottoposti a allo-SCT da un fratello HLA-identico e un donatore aploidentico. Rispetto ai donatori non imparentati, i risultati sono migliorati nei riceventi aploidentici. Pertanto, per questi pazienti avanzati, si dovrebbe prima cercare un donatore correlato, compatibile o aploidentico. La ricerca di un donatore non imparentato può ritardare la procedura, con il rischio di perdere l'opportunità di trapianto, e può essere associata a esiti peggiori rispetto all'allo-SCT aploidentico.

Pochi studi hanno riportato gli esiti di pazienti con MM dopo allo-SCT aploidentico. I risultati più incoraggianti sono stati riportati con il RIC che associa thiotepa, busulfan e fludarabina (TBF) in pazienti con MM pesantemente pretrattato. La mediana di PFS, OS e NRM a 18 mesi era rispettivamente del 33%, 63% e 10%.

Il presente protocollo mira a verificare se un approccio che utilizza (i) un TBF a tossicità ridotta seguito da un (ii) mantenimento di Daratumumab e (iii) infusione profilattica di linfociti donatori (pDLI), sarà in grado di migliorare la sopravvivenza libera da progressione di pazienti con MM refrattario o recidivato. Questo studio rappresenta il primo protocollo prospettico volto a testare l'uso del mantenimento con Daratumumab dopo allo-SCT HLA-identico o aploidentico in pazienti con MM.

Questo è uno studio di fase II prospettico, multicentrico, aperto, non randomizzato che includerà un numero totale di 38 pazienti inclusi per un periodo di 2 anni.

La popolazione dello studio è costituita da donne e uomini adulti (18-70 anni) con mieloma multiplo refrattario o recidivato.

Il periodo di trattamento sarà di 12 mesi La durata delle inclusioni sarà di 24 mesi Quindi, la durata totale dello studio (es. 12 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente) saranno 36 mesi

Ogni paziente riceverà: Daratumumab, 16 mg/kg, una volta alla settimana per 8 settimane (cicli 1 e 2); poi ogni 2 settimane per 16 settimane (cicli 3-6), poi ogni 4 settimane (cicli 7-12).

Un paziente è idoneo solo se:

• Conta assoluta dei neutrofili > 1 G/L
• Concentrazione di emoglobina > 7,5 g/dL
• Piastrine > 50 G/L
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata > 20 mL/min secondo CDK-EPI
• È libero da GVHD acuta di grado 2-4 da > 30 giorni
• È privo di infezioni attive

È prevista un'analisi ad interim, se sì, elencare e specificare i tempi: no Tempi del rapporto finale dello studio dopo l'ultimo paziente, l'ultima visita: 3 mesi Tempi di invio della pubblicazione dopo il rapporto finale dello studio: 3 mesi

L'obiettivo primario è dimostrare che la PFS a 12 mesi è superiore al 40%. Lo studio sarebbe progettato per testare l'ipotesi P <20% rispetto a P> 40% con un tasso di errore unilaterale di tipo I del 5% e una potenza dell'80%. Utilizzando una procedura A'Hern in un solo passaggio, dovrebbero essere trapiantati 35 pazienti. L'analisi si baserà su un test binomiale che confronta la PFS osservata a 12 mesi con il 40%. Saranno inclusi in tutto 38 pazienti (tenendo conto del fatto che dopo la registrazione esiste il rischio di abbandono, ovvero pazienti che non riceveranno un trapianto a causa di malattia in rapida progressione, infezione o altri eventi che si verificano dopo l'identificazione di un donatore, ma prima inizio del condizionamento).