IDH1 抑制剂 AG-120 与检查点阻断抑制剂 Nivolumab 联合治疗 IDH1 突变复发/难治性 AML 和高危 MDS 患者的研究

纳入标准：

• 根据世界卫生组织 (WHO) 2016 年分类诊断骨髓增生异常综合征伴 Excess Blast 2 (MDS-EB2) 或 AML
• 筛选后 2 个月内记录到 IDH1 突变
• IDH1突变必须在筛选期间由当地实验室确认。
• 18岁以上
• 患者必须接受过至少 1 种先前的治疗。 Hydrea 不被视为一种治疗方法。
• 如果移植发生在超过 6 个月前，患者可能之前接受过同种异体移植治疗，且患者未患有活动性移植物抗宿主病 (GVHD)，并且患者在接受免疫抑制剂治疗时未接受治疗
• 东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) 0 至 2
• 患者必须已经从任何先前治疗方案的毒性中恢复（没有 CTCAE 分级超过 1 或恢复到基线）
• 足够的肝肾功能：
• 肝脏总胆红素 1.5 x ULN，除非考虑是由于吉尔伯特综合征、谷丙转氨酶 (ALT) (SGPT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 2.5 x ULN，除非考虑是由于器官白血病受累
• 肾脏：血清肌酐 2 x 机构正常上限 (ULN)
• 患者能够理解并签署知情同意书
• 具有生殖潜力的女性和具有生殖潜力女性伴侣的可育男性必须同意使用 2 种有效的避孕方式，一种是屏障方法，或者必须将禁欲作为其日常生活方式的一部分。
• 患者愿意参加研究，能够遵守研究访问时间表和其他协议程序，并有能力理解并签署知情同意书

排除标准：

• 之前接触过 IDH 靶向药物
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗。
• 急性早幼粒细胞白血病
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病
• 在首次治疗后 30 天内接种过活疫苗/减毒疫苗的参与者。 在最后一次治疗期间和最后一次治疗后的 100 天内，严禁接种任何活疫苗（例如：水痘、带状疱疹、黄热病、轮状病毒、口服脊髓灰质炎和麻疹腮腺炎、风疹 (MMR)）。
• 自身免疫性疾病：患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣）​​或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者入组。
• 进行性多灶性脑白质病病史
• 无法定期服用 PO、患有活动性胃轻瘫、短肠综合征或其他吸收不良综合征的患者。
• 任何可能限制对研究的理解或对方案的遵守的重大医疗/社会状况，包括但不限于不受控制的感染、严重或不受控制的精神疾病、血小板无效
• 使用其他药物无法安全替代的强细胞色素 P-450 3A4 (CYP3A) 诱导剂或抑制剂。 这包括：阿芬太尼、阿瑞吡坦、布地奈德、丁螺环酮、考尼伐坦、达非那新、地瑞那韦、决奈达隆、依曲普坦、依普利农、非洛地平、茚地那韦、氟替卡松、洛匹那韦、洛伐他汀、鲁拉西酮、马拉韦罗、咪达唑仑、尼索地平、喹硫平、沙奎那韦、西地那非、辛伐他汀，托伐普坦、替拉那韦、三唑仑、替格瑞洛、伐地那非和/或 CYP2B6 底物：安非他酮、依非韦伦。 泊沙康唑和伏立康唑并未被严格禁止，但所有替代品都需要探索，并且必须与申办者 PI 讨论这些药物的使用。
• 在纳武利尤单抗首次给药前 14 天内患有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 具有最小全身吸收的皮质类固醇（例如，在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许局部或吸入和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松或等效物）。 根据当地研究人员的护理标准，使用类固醇治疗可接受的毒性是可以接受的）。
• 既往恶性肿瘤：治疗结束后不到 1 年的任何恶性肿瘤。 任何有活动性疾病迹象的恶性肿瘤。 可包括基底细胞癌和浅表性宫颈癌。
• 入组后 12 个月内有以下任何心血管疾病史：心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植手术、有症状的外周血管疾病、III 级或 IV 级充血性心力衰竭，如纽约心脏协会。 使用 Fridericia 方法 (QTcF) >=450 毫秒或任何其他增加 QT 延长或心律失常事件风险的因素（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）的心率校正 QT 间期的患者。 在束支传导阻滞或起搏器设置下 QTcF 间期延长的受试者应考虑与心脏病专家进行有记录的会诊。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
• 任何已知的表明急性或慢性感染的乙型肝炎或丙型肝炎病毒检测呈阳性的病史
• 补充氧气依赖或有临床意义的间质性肺病。
• 孕妇或哺乳期妇女
• 酗酒或滥用药物

• 适合同种异体移植且在筛选时具有确定的同种异体供体的患者。

  1. 同种异体移植后的患者如果符合以下条件，则可以纳入试验：

     1. 移植后6个月
     2. 没有积极接受任何免疫抑制治疗
     3. 没有急性或慢性 GVHD 的证据。