Een studie van de IDH1-remmer AG-120 in combinatie met de Checkpoint-blokkaderemmer, Nivolumab, voor patiënten met IDH1-gemuteerde recidiverende/refractaire AML en MDS met hoog risico

Inclusiecriteria:

• Diagnose van myelodysplastisch syndroom met Excess Blast 2 (MDS-EB2) of AML volgens classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016
• Gedocumenteerde IDH1-mutatie binnen 2 maanden na de screening
• De IDH1-mutatie moet tijdens de screeningsperiode door het plaatselijke laboratorium worden bevestigd.
• Leeftijd ouder dan 18 jaar
• Patiënt moet zijn behandeld met ten minste 1 eerdere therapielijn. Hydrea wordt niet beschouwd als 1 therapielijn.
• Patiënt kan eerder zijn behandeld met allogene transplantatie als de transplantatie meer dan 6 maanden geleden is, dat de patiënt geen actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) heeft en op voorwaarde dat de patiënt op het moment van opname geen immunosuppressivum gebruikt
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 tot 2
• De patiënt moet hersteld zijn van toxiciteiten van een eerder behandelingsregime (geen CTCAE-gradatie hoger dan 1 of terugkeer naar de uitgangswaarde)
• Adequate lever- en nierfunctie:
• Lever Totaal bilirubine 1,5 x de ULN tenzij overwogen vanwege het syndroom van Gilbert, alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) of aspartaataminotransferase (AST) (SGOT) 2,5 x de ULN tenzij overwogen vanwege orgaanleukemie
• Nier: Serumcreatinine 2 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• De patiënt kan een toestemmingsformulier begrijpen en ondertekenen
• Vrouwen die zich kunnen voortplanten en vruchtbare mannen met partners die vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 effectieve vormen van anticonceptie, waarvan er één een barrièremethode is, of moeten zich onthouden als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl.
• De patiënt is bereid om deel te nemen aan het onderzoek, kan zich houden aan het studiebezoekschema en andere protocolprocedures, en kan een geïnformeerd toestemmingsformulier begrijpen en ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan op IDH gerichte middelen
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes.
• Acute promyelocytische leukemieën
• Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Deelnemers die binnen 30 dagen na de eerste behandeling een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen. Elk levend vaccin (bijv. varicella, zoster, gele koorts, rotavirus, polio via de mond en de bof van mazelen, rubella (MMR) is ten strengste verboden tijdens en gedurende 100 dagen na de laatste behandeling.
• Auto-immuunziekte: Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven.
• Medische geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
• Patiënten die PO regelmatig niet kunnen gebruiken, met actieve gastroparese, kortedarmsyndroom of ander malabsorptiesyndroom.
• Elke significante medische/sociale aandoening die het begrip van het onderzoek of de naleving van het protocol zou kunnen beperken, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde infectie, ernstige of ongecontroleerde psychiatrische ziekte, ongevoeligheid voor bloedplaatjes
• Gebruik van sterke cytochroom P-450 3A4 (CYP3A)-inductoren of -remmers die niet veilig kunnen worden vervangen door andere medicijnen. Dit omvat: alfentanil, aprepitant, budesonide, buspiron, conivaptan, darifenacine, darunavir, dronedarone, eletriptan, eplerenon, felodipine, indinavir, fluticason, lopinavir, lovastatine, lurasidon, maraviroc, midazolam, nisoldipine, quetiapine, saquinavir, sildenafil, simvastatine, tolvaptan , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil en/of de CYP2B6-substraten: bupropion, efavirenz. Posaconazol en voriconazol zijn niet strikt verboden, maar alle alternatieven moeten veel worden onderzocht en het gebruik van deze middelen moet worden besproken met de PI van de sponsor.
• Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab. Corticosteroïden met minimale systemische absorptie (bijvoorbeeld topische of inhalatie- en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison per dag of equivalent zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte). Het gebruik van steroïden om toxiciteit te behandelen is aanvaardbaar op basis van de zorgstandaard van de lokale onderzoekers).
• Eerdere maligniteiten: elke maligniteit minder dan 1 jaar na het einde van de behandeling. Elke maligniteit die tekenen van actieve ziekte vertoont. Basaalcelcarcinoom en oppervlakkige baarmoederhalskanker kunnen worden opgenomen.
• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden na inschrijving: cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie, symptomatische perifere vasculaire ziekte, klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de Hartstichting New York. Patiënten met een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval met behulp van de Fridericia-methode (QTcF) >=450 msec of een andere factor die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhoogt (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom). Patiënten met een verlengd QTcF-interval in de setting van een bundeltakblok of pacemaker moeten worden overwogen met gedocumenteerde raadpleging van een cardioloog.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Elke bekende geschiedenis van een positieve test voor hepatitis B- of hepatitis C-virus, wat wijst op een acute of chronische infectie
• Aanvullende zuurstofafhankelijkheid of klinisch significante interstitiële longziekte.
• Zwangere of zogende vrouwen
• Actief alcohol- of drugsmisbruik

• Patiënt geschikt voor allogene transplantatie en met een geïdentificeerde allogene donor op het moment van screening.

  1. Patiënten na een allogene transplantatie kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze:

     1. 6 maanden na transplantatie
     2. niet actief op een immunosuppressieve therapie
     3. zonder bewijs van acute of chronische GVHD.