En studie av IDH1-hemmeren AG-120 i kombinasjon med sjekkpunktblokkadehemmeren, Nivolumab, for pasienter med IDH1-mutert tilbakefallende/refraktær AML og høyrisiko-MDS

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av myelodysplastisk syndrom med overskytende blast 2 (MDS-EB2) eller AML i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 klassifisering
• Dokumentert IDH1-mutasjon innen 2 måneder etter screeningen
• IDH1-mutasjon må bekreftes av det lokale laboratoriet i løpet av screeningsperioden.
• Alder over 18 år
• Pasienten må ha blitt behandlet med minst 1 tidligere behandlingslinje. Hydrea regnes ikke som én behandlingslinje.
• Pasienten kan tidligere ha blitt behandlet med allogen transplantasjon hvis transplantasjonen var mer enn 6 måneder siden, at pasienten ikke har aktiv Graft vs. Host Disease (GVHD), og forutsatt at pasienten ikke er på tidspunktet for inklusjon på immunsuppressivt middel.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 til 2
• Pasienten må ha kommet seg etter toksisitet fra tidligere behandlingsregimer (ingen CTCAE-gradering over 1 eller gå tilbake til baseline)
• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon:
• Totalt hepatisk bilirubin 1,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom, alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), eller aspartataminotransferase (AST) (SGOT) 2,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av organleukemi involvering
• Nyre: Serumkreatinin 2 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN)
• Pasienten er i stand til å forstå og signere et informert samtykkeskjema
• Kvinner med reproduktivt potensial og fertile menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial må godta bruk av 2 effektive former for prevensjon, hvorav den ene er en barrieremetode, eller må være avholdende som en del av deres vanlige livsstil.
• Pasienten er villig til å delta i studien, i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollprosedyrer, og har evnen til å forstå og signere et informert samtykkeskjema

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for IDH-målrettede midler
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.
• Akutt promyelocytisk leukemi
• Sykdom i det aktive sentralnervesystemet (CNS).
• Deltakere som har fått en levende/svekket vaksine innen 30 dager etter første behandling. Enhver levende vaksine (f.eks. varicella, zoster, gul feber, rotavirus, oral polio og meslinger kusma, røde hunder (MMR) er strengt forbudt under og i 100 dager etter siste behandling.
• Autoimmun sykdom: Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
• Medisinsk historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Pasienter som ikke er i stand til å ta PO regelmessig, med aktiv gastroparese, kort tarmsyndrom eller annet malabsorpsjonssyndrom.
• Enhver betydelig medisinsk/sosial tilstand som kan begrense forståelsen av studien eller overholdelse av protokollen, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert infeksjon, alvorlig eller ukontrollert psykiatrisk sykdom, trombocyttbestandighet
• Bruk av sterke cytokrom P-450 3A4 (CYP3A) induktorer eller inhibitorer som ikke trygt kan erstattes med andre medisiner. Dette inkluderer: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipin, indinavir, flutikason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maraviroc, midazolam, quenisolvstat, silna, filna, filna, filina, filina, an , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil og/eller CYP2B6-substratene: bupropion, efavirenz. Posakonazol og vorikonazol er ikke strengt forbudt, men alle alternativer må undersøkes mye og bruk av disse midlene må diskuteres med sponsor PI.
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose nivolumab. Kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon (for eksempel topiske eller inhalasjons- og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednison eller tilsvarende er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom). Bruk av steroider for å behandle akseptable toksisiteter er akseptabelt basert på lokale etterforskers standard for omsorg).
• Tidligere maligniteter: Enhver malignitet mindre enn 1 år etter avsluttet behandling. Enhver malignitet som viser tegn på aktiv sykdom. Basalcellekarsinom og overfladisk livmorhalskreft kan inkluderes.
• Anamnese med noen av følgende kardiovaskulære tilstander innen 12 måneder etter registrering: hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-operasjon, symptomatisk perifer vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, som definert av New York Heart Association. Pasienter med hjertefrekvenskorrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias metode (QTcF) >=450 msek eller en annen faktor som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom). Personer med forlenget QTcF-intervall i innstillingen av grenblokk eller pacemaker bør vurderes med dokumentert konsultasjon av en kardiolog.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Enhver kjent historie med en positiv test for hepatitt B eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Supplerende oksygenavhengighet eller klinisk signifikant interstitiell lungesykdom.
• Gravide eller ammende kvinner
• Aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk

• Pasient egnet for allogen transplantasjon og med en identifisert allogen donor på tidspunktet for screening.

  1. Pasienter etter allogen transplantasjon kan inkluderes i forsøket hvis de er:

     1. 6 måneder fra transplantasjon
     2. ikke aktivt på noen immunsuppressiv terapi
     3. uten tegn på akutt eller kronisk GVHD.