Tutkimus IDH1-estäjän AG-120:sta yhdessä tarkistuspisteen eston estäjän, nivolumabin, kanssa potilaille, joilla on IDH1-mutatoitunut uusiutunut/refraktorinen AML ja korkean riskin MDS

Sisällyttämiskriteerit:

• Myelodysplastisen oireyhtymän diagnoosi Excess Blast 2:lla (MDS-EB2) tai AML:llä Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 luokituksen mukaan
• Dokumentoitu IDH1-mutaatio 2 kuukauden sisällä seulonnasta
• Paikallisen laboratorion on vahvistettava IDH1-mutaatio seulontajakson aikana.
• Ikä yli 18 vuotta
• Potilasta on täytynyt hoitaa vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla. Hydreaa ei pidetä yhtenä hoitolinjana.
• Potilasta on saatettu aiemmin hoitaa allogeenisella siirrolla, jos siirto tapahtui yli 6 kuukautta sitten, jos potilaalla ei ole aktiivista GVHD:tä (GVHD) ja jos potilas ei ole immunosuppressanttihoitoon sisällyttämishetkellä.
• East Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-2
• Potilaan on täytynyt toipua minkä tahansa aikaisemman hoito-ohjelman toksisuudesta (ei CTCAE-luokitusta yli 1 tai palaa lähtötasolle)
• Riittävä maksan ja munuaisten toiminta:
• Maksan kokonaisbilirubiini 1,5 x ULN, ellei katsota johtuvan Gilbertin oireyhtymästä, alaniiniaminotransferaasista (ALT) (SGPT) tai aspartaattiaminotransferaasista (AST) (SGOT) 2,5 x ULN, ellei katsota johtuvan elinleukemiasta
• Munuaiset: Seerumin kreatiniini 2 x normaalin yläraja (ULN)
• Potilas pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen
• Lisääntymiskykyisten naisten ja hedelmällisten miesten, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä naisia, on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä, tai niiden on oltava raittius osana tavanomaista elämäntapaansa.
• Potilas on halukas osallistumaan tutkimukseen, pystyy noudattamaan opintokäyntiaikataulua ja muita protokollamenettelyjä, ja hänellä on kyky ymmärtää ja allekirjoittaa suostumuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen IDH:lle kohdistetuille aineille
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
• Akuutit promyelosyyttiset leukemiat
• Aktiivinen keskushermoston (CNS) sairaus
• Osallistujat, jotka ovat saaneet elävän/heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ensimmäisestä hoidosta. Kaikki elävät rokotteet (esim. vesirokko, zoster, keltakuume, rotavirus, oraalinen polio ja tuhkarokko sikotauti, vihurirokko (MMR) ovat ehdottomasti kiellettyjä viimeisen hoidon aikana ja 100 päivää sen jälkeen.
• Autoimmuunisairaus: Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes mellitus, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
• Progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian sairaushistoria
• Potilaat, jotka eivät pysty ottamaan PO:ta säännöllisesti ja joilla on aktiivinen gastropareesi, lyhyen suolen oireyhtymä tai muu imeytymishäiriö.
• Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen/sosiaalinen tila, joka voi rajoittaa tutkimuksen ymmärtämistä tai protokollan noudattamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, vakava tai hallitsematon psykiatrinen sairaus, verihiutaleiden vastustuskyky
• Voimakkaiden sytokromi P-450 3A4 (CYP3A) indusoijien tai estäjien käyttö, joita ei voida turvallisesti korvata muilla lääkkeillä. Näitä ovat: alfentaniili, aprepitantti, budesonidi, buspironi, konivaptaani, darifenasiini, darunaviiri, dronedaroni, eletriptaani, eplerenoni, felodipiini, indinaviiri, flutikasoni, lopinaviiri, lovastatiini, lurasidoni, maravirokki, midatsolaami, nisoldipiini, sadenakvinafiiliapiini, , tipranaviiri, triatsolaami, tikagrelori, vardenafiili ja/tai CYP2B6-substraatit: bupropioni, efavirentsi. Posakonatsoli ja vorikonatsoli eivät ole ehdottomasti kiellettyjä, mutta kaikkia vaihtoehtoja on tutkittava paljon ja näiden aineiden käytöstä on keskusteltava sponsori PI:n kanssa.
• Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta. Kortikosteroidit, joiden systeeminen imeytyminen on minimaalista (esimerkiksi paikalliset tai inhaloitavat ja lisämunuaisen korvaavat steroidiannokset > 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa, ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa). Steroidien käyttö myrkyllisyyksien hoitoon on hyväksyttävää paikallisten tutkijoiden hoitostandardien perusteella).
• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet: Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain alle 1 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jossa on merkkejä aktiivisesta sairaudesta. Tyvisolusyöpä ja pinnallinen kohdunkaulan syöpä voidaan sisällyttää mukaan.
• Anamneesissa jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta: sydämen angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, oireinen perifeerinen verisuonisairaus, luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta. New Yorkin sydänliitto. Potilaat, joiden sykekorjattu QT-aika Friderician menetelmällä (QTcF) > = 450 ms tai muu tekijä, joka lisää QT-ajan pitenemisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä). Potilaiden, joilla on pidentynyt QTcF-aika nipun haarakatkoksen tai sydämentahdistimen yhteydessä, tulee ottaa huomioon kardiologin dokumentoitu konsultaatio.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
• Kaikki tiedossa olevat positiiviset hepatiitti B- tai C-hepatiittiviruksen testit, jotka viittaavat akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Täydentävä happiriippuvuus tai kliinisesti merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Aktiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö

• Potilas, joka soveltuu allogeeniseen siirtoon ja jolla on tunnistettu allogeeninen luovuttaja seulonnan aikana.

  1. Potilaat allogeenisen elinsiirron jälkeen voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat:

     1. 6 kuukautta siirrosta
     2. ei aktiivisesti millään immunosuppressiivisella hoidolla
     3. ilman todisteita akuutista tai kroonisesta GVHD:stä.