En undersøgelse af IDH1-hæmmeren AG-120 i kombination med checkpoint-blokadehæmmeren, Nivolumab, til patienter med IDH1-muteret recidiverende/refraktær AML og højrisiko-MDS

Inklusionskriterier:

• Diagnose af myelodysplastisk syndrom med overskydende blast 2 (MDS-EB2) eller AML i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 klassifikation
• Dokumenteret IDH1-mutation inden for 2 måneder efter screeningen
• IDH1-mutation skal bekræftes af det lokale laboratorium under screeningsperioden.
• Alder over 18 år
• Patienten skal have været behandlet med mindst 1 tidligere behandlingslinje. Hydrea betragtes ikke som 1 behandlingslinje.
• Patienten kan tidligere have været behandlet med allogen transplantation, hvis transplantationen var mere end 6 måneder siden, at patienten ikke er med aktiv Graft vs. Host Disease (GVHD), og forudsat at patienten ikke er på tidspunktet for inklusion på immunsuppressiv medicin
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 til 2
• Patienten skal være kommet sig over toksicitet fra ethvert tidligere behandlingsregime (ingen CTCAE-gradering over 1 eller vende tilbage til baseline)
• Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion:
• Hepatisk total bilirubin 1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom, alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) eller aspartataminotransferase (AST) (SGOT) 2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af organleukæmisk involvering
• Nyre: Serumkreatinin 2 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Patienten er i stand til at forstå og underskrive en informeret samtykkeerklæring
• Kvinder med reproduktionspotentiale og fertile mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge 2 effektive former for prævention, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller skal være afholdende som en del af deres sædvanlige livsstil.
• Patienten er villig til at deltage i undersøgelsen, i stand til at overholde tidsplanen for studiebesøg og andre protokolprocedurer og har evnen til at forstå og underskrive en samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for IDH-målrettede midler
• Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje.
• Akutte promyelocytiske leukæmier
• Sygdom i det aktive centralnervesystem (CNS).
• Deltagere, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første behandling. Enhver levende vaccine (f.eks. skoldkopper, zoster, gul feber, rotavirus, oral polio og fåresyge, røde hunde (MMR) er strengt forbudt under og i 100 dage efter sidste behandling.
• Autoimmun sygdom: Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Sygehistorie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Patienter, der ikke er i stand til at tage PO regelmæssigt, med aktiv gastroparese, kort tarmsyndrom eller andet malabsorptionssyndrom.
• Enhver væsentlig medicinsk/social tilstand, der kan begrænse forståelsen af ​​undersøgelsen eller overholdelse af protokollen, herunder men ikke begrænset til ukontrolleret infektion, alvorlig eller ukontrolleret psykiatrisk sygdom, trombocytresistens
• Brug af stærke cytochrom P-450 3A4 (CYP3A) inducere eller hæmmere, som ikke sikkert kan erstattes af anden medicin. Dette omfatter: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipin, indinavir, fluticason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maraviroc, midazolam, quenisollvdipine, silna, quinisolvstat, filina, filina, filina, en , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil og/eller CYP2B6-substraterne: bupropion, efavirenz. Posaconazol og voriconazol er ikke strengt forbudt, men alle alternativer skal undersøges meget, og brugen af ​​disse midler skal diskuteres med sponsor PI.
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis nivolumab. Kortikosteroider med minimal systemisk absorption (f.eks. topiske eller inhalations- og binyresubstituerende steroiddoser > 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom). Anvendelse af steroider til at behandle toksicitet acceptabel er acceptabel baseret på den lokale efterforskers standard for pleje).
• Tidligere maligniteter: Enhver malignitet mindre end 1 år efter endt behandling. Enhver malignitet, der viser tegn på aktiv sygdom. Basalcellekarcinom og overfladisk livmoderhalskræft kan indgå.
• Anamnese med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for 12 måneder efter tilmelding: hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-operation, symptomatisk perifer vaskulær sygdom, kongestivt klasse III eller IV hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association. Patienter med hjertefrekvenskorrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) >=450 msek eller enhver anden faktor, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom). Forsøgspersoner med forlænget QTcF-interval i indstilling af bundtgrenblok eller pacemaker bør overvejes med dokumenteret konsultation af en kardiolog.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Enhver kendt historie med en positiv test for hepatitis B eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion
• Supplerende iltafhængighed eller klinisk signifikant interstitiel lungesygdom.
• Gravide eller ammende kvinder
• Aktivt alkohol- eller stofmisbrug

• Patient egnet til allogen transplantation og med en identificeret allogen donor på screeningstidspunktet.

  1. Patienter efter allogen transplantation kan inkluderes i forsøget, hvis de er:

     1. 6 måneder fra transplantation
     2. ikke aktivt på nogen immunsuppressiv behandling
     3. uden tegn på akut eller kronisk GVHD.