Um estudo do inibidor de IDH1 AG-120 em combinação com o inibidor de bloqueio de checkpoint, Nivolumab, para pacientes com LMA recidivante/refratária com mutação IDH1 e SMD de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de Síndrome Mielodisplásica com Excess Blast 2 (MDS-EB2) ou AML de acordo com a classificação de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS)
• Mutação IDH1 documentada dentro de 2 meses da triagem
• A mutação IDH1 deve ser confirmada pelo laboratório local durante o período de triagem.
• Idade acima de 18 anos
• O paciente deve ter sido tratado com pelo menos 1 linha de terapia anterior. Hydrea não é considerada como 1 linha de terapia.
• O paciente pode ter sido previamente tratado com transplante alogênico se o transplante foi há mais de 6 meses, que o paciente não está com Doença do Enxerto vs. Hospedeiro (GVHD) ativa e desde que o paciente não esteja no momento da inclusão em imunossupressor
• Status de Desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) 0 a 2
• O paciente deve ter se recuperado de toxicidades de qualquer regime de tratamento anterior (sem classificação CTCAE acima de 1 ou retorno à linha de base)
• Função hepática e renal adequada:
• Hepático Bilirrubina total 1,5 x LSN, a menos que considerado devido à síndrome de Gilbert, Alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ou aspartato aminotransferase (AST) (SGOT) 2,5 x LSN, a menos que considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos
• Renal: Creatinina sérica 2 x o limite superior institucional do normal (LSN)
• O paciente é capaz de entender e assinar um termo de consentimento informado
• Mulheres com potencial reprodutivo e homens férteis com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção, sendo uma delas um método de barreira, ou devem ser abstinentes como parte de seu estilo de vida habitual.
• O paciente está disposto a participar do estudo, é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros procedimentos do protocolo e tem a capacidade de entender e assinar um termo de consentimento livre e esclarecido

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a agentes direcionados ao IDH
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
• Leucemia Promielocítica Aguda
• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Participantes que receberam uma vacina viva/atenuada dentro de 30 dias após o primeiro tratamento. Qualquer vacina viva (ex: varicela, zoster, febre amarela, rotavírus, poliomielite oral e sarampo, caxumba, rubéola (MMR) é estritamente proibida durante e por 100 dias após o último tratamento.
• Doença autoimune: Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que repitam na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Histórico médico de leucoencefalopatia multifocal progressiva
• Pacientes incapazes de tomar PO regularmente, com gastroparesia ativa, síndrome do intestino curto ou outra síndrome de má absorção.
• Qualquer condição médica/social significativa que possa limitar a compreensão do estudo ou a adesão ao protocolo, incluindo, entre outros, infecção não controlada, doença psiquiátrica grave ou não controlada, refratariedade plaquetária
• Uso de indutores ou inibidores fortes do citocromo P-450 3A4 (CYP3A) que não podem ser substituídos com segurança por outros medicamentos. Isso inclui: alfentanil, aprepitanto, budesonida, buspirona, conivaptano, darifenacina, darunavir, dronedarona, eletriptano, eplerenona, felodipina, indinavir, fluticasona, lopinavir, lovastatina, lurasidona, maraviroc, midazolam, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafil, sinvastatina, tolvaptano , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil e/ou substratos do CYP2B6: bupropiona, efavirenz. Posaconazol e voriconazol não são estritamente proibidos, mas todas as alternativas devem ser exploradas e o uso desses agentes deve ser discutido com o PI patrocinador.
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de nivolumab. Corticosteróides com absorção sistêmica mínima (por exemplo, doses de esteróides tópicos ou inalatórios e de reposição adrenal > 10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa). O uso de esteróides para tratar toxicidades aceitáveis ​​é aceitável com base no padrão de cuidado dos investigadores locais).
• Malignidades prévias: Qualquer malignidade menos de 1 ano após o término do tratamento. Qualquer malignidade apresentando sinais de doença ativa. Carcinoma basocelular e câncer cervical superficial podem ser incluídos.
• Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares dentro de 12 meses após a inscrição: angioplastia ou stent cardíaco, infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pelo Associação do Coração de Nova York. Pacientes com intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) >=450 ms ou qualquer outro fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo). Indivíduos com intervalo QTcF prolongado no cenário de bloqueio de ramo ou marca-passo devem ser considerados com consulta documentada de um cardiologista.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Qualquer história conhecida de teste positivo para o vírus da hepatite B ou C, indicando infecção aguda ou crônica
• Dependência de oxigênio suplementar ou doença pulmonar intersticial clinicamente significativa.
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Álcool ativo ou abuso de drogas

• Paciente adequado para transplante alogênico e com doador alogênico identificado no momento da triagem.

  1. Os pacientes pós-transplante alogênico podem ser incluídos no estudo se forem:

     1. 6 meses após o transplante
     2. não ativamente em qualquer terapia imunossupressora
     3. sem evidência de DECH aguda ou crônica.