Badanie inhibitora IDH1 AG-120 w połączeniu z inhibitorem blokady punktów kontrolnych, niwolumabem, u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie AML z mutacją IDH1 i MDS wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego z nadmiarem blastów 2 (MDS-EB2) lub AML według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016
• Udokumentowana mutacja IDH1 w ciągu 2 miesięcy od badania przesiewowego
• Mutacja IDH1 musi zostać potwierdzona przez lokalne laboratorium w okresie przesiewowym.
• Wiek powyżej 18 lat
• Pacjent musi być wcześniej leczony co najmniej 1 linią terapii. Hydrea nie jest uważana za 1 linię terapii.
• Pacjent mógł być wcześniej leczony przeszczepem allogenicznym, jeśli przeszczep miał miejsce wcześniej niż 6 miesięcy temu, pacjent nie cierpi na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) oraz pod warunkiem, że w momencie włączenia pacjent nie otrzymuje leków immunosupresyjnych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) od 0 do 2
• Pacjent musi ustąpić po toksyczności jakiegokolwiek wcześniejszego schematu leczenia (brak oceny CTCAE powyżej 1 lub powrotu do wartości wyjściowych)
• Odpowiednia czynność wątroby i nerek:
• Bilirubina całkowita w wątrobie 1,5 x GGN, chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta, aminotransferazę alaninową (ALT) (SGPT) lub aminotransferazę asparaginianową (AST) (SGOT) 2,5 x GGN, chyba że bierze się pod uwagę zajęcie białaczki narządowej
• Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy 2 x górna granica normy (GGN)
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą barierową, lub muszą zachować abstynencję w ramach zwykłego trybu życia.
• Pacjent wyraża chęć udziału w badaniu, jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych procedur protokołu oraz jest w stanie zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na środki ukierunkowane na IDH
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlak punktów kontrolnych.
• Ostre białaczki promielocytowe
• Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszego podania. Wszelkie żywe szczepionki (np. przeciwko ospie wietrznej, półpaścowi, żółtej gorączce, rotawirusom, doustnej polio i odrze, śwince, różyczce (MMR) są surowo zabronione w trakcie i przez 100 dni po ostatnim leczeniu.
• Choroba autoimmunologiczna: Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani.
• Historia medyczna postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii
• Pacjenci, którzy nie mogą regularnie przyjmować PO, z czynną gastroparezą, zespołem krótkiego jelita lub innym zespołem złego wchłaniania.
• Każdy istotny stan medyczny/społeczny, który może ograniczać zrozumienie badania lub przestrzeganie protokołu, w tym między innymi niekontrolowaną infekcję, ciężką lub niekontrolowaną chorobę psychiczną, oporność płytek krwi
• Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów cytochromu P-450 3A4 (CYP3A), których nie można bezpiecznie zastąpić innymi lekami. Należą do nich: alfentanyl, aprepitant, budezonid, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, flutikazon, lopinawir, lowastatyna, lurazydon, marawirok, midazolam, nisoldypina, kwetiapina, sakwinawir, syldenafil, symwastatyna, tolwaptan , typranawir, triazolam, tikagrelor, wardenafil i (lub) substraty CYP2B6: bupropion, efawirenz. Pozakonazol i worykonazol nie są surowo zabronione, ale należy zbadać wszystkie alternatywy, a zastosowanie tych środków należy omówić z PI Sponsora.
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (w dawce równoważnej > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym (na przykład miejscowe lub wziewne dawki steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej). Dopuszczalne stosowanie sterydów w leczeniu toksyczności jest dopuszczalne w oparciu o standard opieki miejscowych badaczy).
• Wcześniejsze nowotwory: każdy nowotwór występujący mniej niż 1 rok po zakończeniu leczenia. Każdy nowotwór wykazujący oznaki aktywnej choroby. Można uwzględnić raka podstawnokomórkowego i powierzchownego raka szyjki macicy.
• Występowanie któregokolwiek z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania: angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zdefiniowana przez Stowarzyszenie Serca w Nowym Jorku. Pacjenci z odstępem QT skorygowanym względem częstości akcji serca metodą Fridericii (QTcF) >=450 ms lub z jakimkolwiek innym czynnikiem zwiększającym ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym). Osoby z wydłużonym odstępem QTcF w przebiegu bloku odnogi pęczka Hisa lub wszczepionego stymulatora należy rozważyć z udokumentowaną konsultacją kardiologiczną.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Każda znana historia pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazującego na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Uzupełniająca zależność od tlenu lub klinicznie istotna śródmiąższowa choroba płuc.
• Kobiety w ciąży lub karmiące
• Aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków

• Pacjent odpowiedni do przeszczepu allogenicznego i ze zidentyfikowanym dawcą allogenicznym w czasie badania przesiewowego.

  1. Pacjenci po przeszczepie allogenicznym mogą zostać włączeni do badania, jeśli:

     1. 6 miesięcy od przeszczepu
     2. nie stosuje aktywnie żadnej terapii immunosupresyjnej
     3. bez dowodów ostrej lub przewlekłej GVHD.