Uno studio sull'inibitore IDH1 AG-120 in combinazione con l'inibitore del blocco del checkpoint, Nivolumab, per pazienti con LMA recidivante/refrattaria con mutazione IDH1 e MDS ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di sindrome mielodisplastica con eccesso di blasti 2 (MDS-EB2) o AML secondo la classificazione 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
• Mutazione IDH1 documentata entro 2 mesi dallo screening
• La mutazione IDH1 deve essere confermata dal laboratorio locale durante il periodo di screening.
• Età superiore a 18 anni
• Il paziente deve essere stato trattato con almeno 1 precedente linea di terapia. Hydrea non è considerato come 1 linea di terapia.
• Il paziente può essere stato trattato in precedenza con trapianto allogenico se il trapianto è stato effettuato più di 6 mesi fa, se il paziente non è affetto da malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva e se al momento dell'inclusione il paziente non è in trattamento con immunosoppressori
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) da 0 a 2
• Il paziente deve essersi ripreso dalle tossicità di qualsiasi regime di trattamento precedente (nessuna classificazione CTCAE superiore a 1 o ritorno al basale)
• Adeguata funzionalità epatica e renale:
• Epatica Bilirubina totale 1,5 volte l'ULN a meno che non sia considerata dovuta alla sindrome di Gilbert, alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) o aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) 2,5 volte l'ULN a meno che non sia considerata dovuta a coinvolgimento leucemico d'organo
• Renale: creatinina sierica 2 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Il paziente è in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato
• Le femmine con potenziale riproduttivo e i maschi fertili con partner che sono femmine con potenziale riproduttivo devono accettare l'uso di 2 forme efficaci di contraccezione, una delle quali è un metodo di barriera, o devono essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale.
• Il paziente è disposto a partecipare allo studio, in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altre procedure del protocollo e ha la capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione ad agenti mirati all'IDH
• Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
• Leucemie promielocitiche acute
• Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).
• - Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento. Qualsiasi vaccino vivo (es: varicella, zoster, febbre gialla, rotavirus, poliomielite orale e morbillo, parotite, rosolia (MMR) è severamente vietato durante e per 100 giorni dopo l'ultimo trattamento.
• Malattia autoimmune: Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Pazienti che non sono in grado di assumere PO regolarmente, con gastroparesi attiva, sindrome dell'intestino corto o altra sindrome da malassorbimento.
• Qualsiasi condizione medica/sociale significativa che potrebbe limitare la comprensione dello studio o la conformità al protocollo, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione incontrollata, malattia psichiatrica grave o incontrollata, refrattarietà piastrinica
• Uso di forti induttori o inibitori del citocromo P-450 3A4 (CYP3A) che non possono essere sostituiti in modo sicuro da altri farmaci. Questo include: alfentanil, aprepitant, budesonide, buspirone, conivaptan, darifenacina, darunavir, dronedarone, eletriptan, eplerenone, felodipina, indinavir, fluticasone, lopinavir, lovastatina, lurasidone, maraviroc, midazolam, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafil, simvastatina, tolvaptan , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil e/o i substrati del CYP2B6: bupropione, efavirenz. Posaconazolo e voriconazolo non sono severamente vietati, ma tutte le alternative devono essere esplorate e l'uso di questi agenti deve essere discusso con lo Sponsor PI.
• Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di nivolumab. Corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad esempio, dosi di steroidi sostitutivi topici o inalatori e surrenalici > 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva). L'uso di steroidi per il trattamento di tossicità accettabile è accettabile in base allo standard di cura degli investigatori locali).
• Tumori maligni precedenti: qualsiasi tumore maligno meno di 1 anno dopo la fine del trattamento. Qualsiasi tumore maligno che presenti segni di malattia attiva. Possono essere inclusi il carcinoma a cellule basali e il carcinoma della cervice superficiale.
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 12 mesi dall'arruolamento: angioplastica cardiaca o stenting, infarto del miocardio, angina instabile, intervento chirurgico di innesto di by-pass dell'arteria coronaria, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definito dal Associazione del cuore di New York. Pazienti con intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) >=450 msec o qualsiasi altro fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). I soggetti con intervallo QTcF prolungato nel contesto di blocco di branca o pacemaker devono essere presi in considerazione con la consultazione documentata di un cardiologo.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Qualsiasi storia nota di un test positivo per il virus dell'epatite B o dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica
• Dipendenza supplementare dall'ossigeno o malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa.
• Donne incinte o che allattano
• Abuso attivo di alcol o droghe

• Paziente idoneo al trapianto allogenico e con donatore allogenico identificato al momento dello screening.

  1. I pazienti sottoposti a trapianto allogenico possono essere inclusi nello studio se sono:

     1. 6 mesi dal trapianto
     2. non attivamente su alcuna terapia immunosoppressiva
     3. senza evidenza di GVHD acuta o cronica.