Studie inhibitoru IDH1 AG-120 v kombinaci s inhibitorem blokády kontrolních bodů, nivolumabem, pro pacienty s recidivující/refrakterní AML mutovanou IDH1 a vysoce rizikovým MDS

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza myelodysplastického syndromu s exces Blast 2 (MDS-EB2) nebo AML podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016
• Zdokumentovaná mutace IDH1 do 2 měsíců od screeningu
• Mutace IDH1 musí být během období screeningu potvrzena místní laboratoří.
• Věk nad 18 let
• Pacient musí být léčen alespoň 1 předchozí linií terapie. Hydrea není považována za 1 řadu terapie.
• Pacient mohl být dříve léčen alogenní transplantací, pokud transplantace proběhla před více než 6 měsíci, pacient nemá aktivní onemocnění štěpu vs. hostitel (GVHD) a za předpokladu, že pacient není v době zařazení na imunosupresivum
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 až 2
• Pacient se musí zotavit z toxicity jakéhokoli předchozího léčebného režimu (žádné hodnocení CTCAE nad 1 nebo návrat na výchozí hodnotu)
• Přiměřená funkce jater a ledvin:
• Celkový bilirubin v játrech 1,5 x ULN, pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu, alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) 2,5 x ULN, pokud se to neuvažuje z důvodu orgánové leukemie
• Renální: Sérový kreatinin 2x vyšší než ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Pacient je schopen porozumět a podepsat informovaný souhlas
• Ženy s reprodukčním potenciálem a fertilní muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s používáním 2 účinných forem antikoncepce, z nichž jedna je bariérová, nebo musí být abstinenti v rámci svého obvyklého životního stylu.
• Pacient je ochoten zúčastnit se studie, je schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další protokolární postupy a má schopnost porozumět a podepsat informativní formulář souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice látkám cíleným na IDH
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
• Akutní promyelocytární leukémie
• Onemocnění aktivního centrálního nervového systému (CNS).
• Účastníci, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první léčby. Jakákoli živá vakcína (např. plané neštovice, zoster, žlutá zimnice, rotavirus, orální obrna a spalničky, zarděnka (MMR) jsou přísně zakázány během poslední léčby a 100 dní po ní.
• Autoimunitní onemocnění: Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou pacienti s diabetes mellitus I. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie v anamnéze
• Pacienti, kteří nemohou pravidelně užívat PO, s aktivní gastroparézou, syndromem krátkého střeva nebo jiným malabsorpčním syndromem.
• Jakýkoli významný zdravotní/sociální stav, který by mohl omezit porozumění studii nebo soulad s protokolem, včetně mimo jiné nekontrolované infekce, těžkého nebo nekontrolovaného psychiatrického onemocnění, odolnosti krevních destiček
• Použití silných induktorů nebo inhibitorů cytochromu P-450 3A4 (CYP3A), které nelze bezpečně nahradit jinými léky. Patří sem: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipin, indinavir, fluticason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maravirok, midazolempinstatam, sidipinomazinstatam, sidipinemavinakin , tolvaptan tipranavir, triazolam, tikagrelor, vardenafil a/nebo substráty CYP2B6: bupropion, efavirenz. Posakonazol a vorikonazol nejsou přísně zakázány, ale musí být prozkoumány všechny alternativy a použití těchto látek musí být projednáno se sponzorem PI.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou nivolumabu. Kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí (například lokální nebo inhalační a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávky jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění). Použití steroidů k ​​léčbě toxicity je přijatelné na základě standardu péče místních vyšetřovatelů).
• Předchozí malignity: Jakákoli malignita méně než 1 rok po ukončení léčby. Jakákoli malignita vykazující známky aktivního onemocnění. Může být zahrnut bazaliom a povrchová rakovina děložního čípku.
• Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během 12 měsíců od zařazení do studie: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, symptomatické onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association. Pacienti s QT intervalem korigovaným na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) >=450 ms nebo jakýmkoli jiným faktorem, který zvyšuje riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). Subjekty s prodlouženým QTcF intervalem při nastavení blokády raménka nebo kardiostimulátoru by měly být zváženy po zdokumentované konzultaci s kardiologem.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Jakákoli známá anamnéza pozitivního testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci
• Doplňková závislost na kyslíku nebo klinicky významné intersticiální plicní onemocnění.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog

• Pacient vhodný pro alogenní transplantaci a s identifikovaným alogenním dárcem v době screeningu.

  1. Do studie mohou být zařazeni pacienti po alogenní transplantaci, pokud:

     1. 6 měsíců od transplantace
     2. aktivně neužívají žádnou imunosupresivní léčbu
     3. bez průkazu akutní nebo chronické GVHD.