Исследование ингибитора IDH1 AG-120 в комбинации с ингибитором блокады контрольных точек, ниволумабом, у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутацией IDH1 и МДС высокого риска

Критерии включения:

• Диагностика миелодиспластического синдрома с избыточным бластом 2 (MDS-EB2) или ОМЛ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.
• Документированная мутация IDH1 в течение 2 месяцев после скрининга
• Мутация IDH1 должна быть подтверждена местной лабораторией в период скрининга.
• Возраст старше 18 лет
• Пациент должен пройти как минимум 1 предшествующую линию терапии. Hydrea не рассматривается как 1 линия терапии.
• Пациент, возможно, ранее лечился аллогенной трансплантацией, если трансплантация была произведена более 6 месяцев назад, если у пациента нет активной болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и при условии, что пациент не находится на момент включения в курс лечения иммунодепрессантами.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) от 0 до 2
• Пациент должен оправиться от токсичности любого предыдущего режима лечения (отсутствие оценки CTCAE выше 1 или возвращение к исходному уровню)
• Адекватная функция печени и почек:
• Печень Общий билирубин в 1,5 раза выше ВГН, если не рассматривается в связи с синдромом Жильбера, аланинаминотрансферазой (АЛТ) (SGPT) или аспартатаминотрансферазой (АСТ) (SGOT) в 2,5 раза выше ВГН, если не рассматривается в связи с поражением органов лейкемией
• Почки: креатинин сыворотки в 2 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Пациент может понять и подписать форму информированного согласия
• Женщины с репродуктивным потенциалом и фертильные мужчины с партнерами, которые являются женщинами с репродуктивным потенциалом, должны согласиться на использование 2 эффективных форм контрацепции, одна из которых является барьерным методом, или должны воздерживаться в рамках своего обычного образа жизни.
• Пациент желает участвовать в исследовании, может придерживаться графика визитов в рамках исследования и других протокольных процедур, а также способен понять и подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предшествующее воздействие агентов, нацеленных на IDH
• Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
• Острые промиелоцитарные лейкозы
• Заболевание активной центральной нервной системы (ЦНС)
• Участники, получившие живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первого лечения. Любая живая вакцина (например, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, ротавирус, оральный полиомиелит и коревой паротит, краснуха (MMR) строго запрещены во время и в течение 100 дней после последней обработки.
• Аутоиммунное заболевание: пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Медицинский анамнез Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
• Пациенты, которые не могут регулярно принимать ПО, с активным гастропарезом, синдромом короткой кишки или другим синдромом мальабсорбции.
• Любое серьезное медицинское/социальное состояние, которое может ограничить понимание исследования или соблюдение протокола, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, тяжелое или неконтролируемое психическое заболевание, рефрактерность тромбоцитов.
• Использование сильных индукторов или ингибиторов цитохрома P-450 3A4 (CYP3A), которые нельзя безопасно заменить другими лекарствами. К ним относятся: альфентанил, апрепитант, будесонид, буспирон, кониваптан, дарифенацин, дарунавир, дронедарон, элетриптан, эплеренон, фелодипин, индинавир, флутиказон, лопинавир, ловастатин, луразидон, маравирок, мидазолам, нисолдипин, кветиапин, саквинавир, силденафил, симвастатин, толваптан , типранавир, триазолам, тикагрелор, варденафил и/или субстраты CYP2B6: бупропион, эфавиренз. Позаконазол и вориконазол строго не запрещены, но все альтернативы должны быть изучены, и использование этих препаратов должно быть обсуждено с ИП спонсора.
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы ниволумаба. Кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией (например, местные или ингаляционные и заместительные стероиды в дозах > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания). Использование стероидов для лечения токсичности допустимо, исходя из местных стандартов лечения исследователей).
• Злокачественные новообразования в анамнезе: любое злокачественное новообразование менее чем через 1 год после окончания лечения. Любое злокачественное новообразование с признаками активного заболевания. Базально-клеточная карцинома и поверхностный рак шейки матки могут быть включены.
• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 12 месяцев после регистрации: ангиопластика или стентирование сердца, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, симптоматическое заболевание периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность класса III или IV, как определено Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация. Пациенты с корригированным по частоте сердечных сокращений интервалом QT с использованием метода Фридериции (QTcF) >=450 мс или любым другим фактором, повышающим риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). Субъекты с удлиненным интервалом QTcF в условиях блокады ножки пучка Гиса или кардиостимулятора должны рассматриваться после документально подтвержденной консультации кардиолога.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Любая известная история положительного теста на вирус гепатита В или гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Дополнительная кислородная зависимость или клинически значимое интерстициальное заболевание легких.
• Беременные или кормящие женщины
• Активное употребление алкоголя или наркотиков

• Пациент подходит для аллогенной трансплантации и имеет идентифицированного аллогенного донора во время скрининга.

  1. Пациенты после аллогенной трансплантации могут быть включены в исследование, если они:

     1. 6 месяцев после трансплантации
     2. не принимает активно никакой иммуносупрессивной терапии
     3. без признаков острой или хронической РТПХ.