En studie av IDH1-hämmaren AG-120 i kombination med Checkpoint Blockade Inhibitor, Nivolumab, för patienter med IDH1-muterad återfallande/refraktär AML och högrisk-MDS

Inklusionskriterier:

• Diagnos av myelodysplastiskt syndrom med Excess Blast 2 (MDS-EB2) eller AML enligt Världshälsoorganisationens (WHO) 2016 klassificering
• Dokumenterad IDH1-mutation inom 2 månader efter screeningen
• IDH1-mutation måste bekräftas av det lokala laboratoriet under screeningsperioden.
• Ålder över 18 år
• Patienten måste ha behandlats med minst en tidigare behandlingslinje. Hydrea betraktas inte som en behandlingslinje.
• Patienten kan tidigare ha behandlats med allogen transplantation om transplantationen var mer än 6 månader sedan, att patienten inte är med aktiv Graft vs. Host Disease (GVHD), och förutsatt att patienten inte är vid tidpunkten för inkluderingen på immunsuppressivt läkemedel
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 till 2
• Patienten måste ha återhämtat sig från toxicitet från någon tidigare behandlingsregim (ingen CTCAE-gradering över 1 eller återgång till baslinjen)
• Tillräcklig lever- och njurfunktion:
• Totalt leverbilirubin 1,5 x ULN om det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom, alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) eller aspartataminotransferas (AST) (SGOT) 2,5 x ULN om det inte övervägs på grund av organleukemisk involvering
• Njure: Serumkreatinin 2 x den institutionella övre normalgränsen (ULN)
• Patienten kan förstå och underteckna ett informerat samtycke
• Kvinnor med reproduktionspotential och fertila män med partners som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda två effektiva former av preventivmedel, varav den ena är en barriärmetod, eller måste vara abstinent som en del av sin vanliga livsstil.
• Patienten är villig att delta i studien, kan följa studiebesöksschemat och andra protokollprocedurer och har förmågan att förstå och underteckna ett informerat samtyckesformulär

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för IDH-inriktade medel
• Tidigare behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar.
• Akut promyelocytisk leukemi
• Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS).
• Deltagare som har fått ett levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter första behandlingen. Alla levande vacciner (ex: varicella, zoster, gula febern, rotavirus, oral polio och mässling påssjuka, röda hund (MMR) är strängt förbjudna under och i 100 dagar efter senaste behandling.
• Autoimmun sjukdom: Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Medicinsk historia av progressiv multifokal leukoencefalopati
• Patienter som inte kan ta PO regelbundet, med aktiv gastropares, kort tarmsyndrom eller annat malabsorptionssyndrom.
• Alla betydande medicinska/sociala tillstånd som kan begränsa förståelsen av studien eller överensstämmelsen med protokollet, inklusive men inte begränsat till okontrollerad infektion, allvarlig eller okontrollerad psykiatrisk sjukdom, trombocytmotståndskraft
• Användning av starka cytokrom P-450 3A4 (CYP3A) inducerare eller hämmare som inte säkert kan ersättas med andra läkemedel. Detta inkluderar: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, konivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipin, indinavir, flutikason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maraviroc, midazolam, quenisolvirat, filna, filna, filna, filna, filina, an , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil och/eller CYP2B6-substraten: bupropion, efavirenz. Posakonazol och vorikonazol är inte strängt förbjudna, men alla alternativ måste undersökas och användningen av dessa medel måste diskuteras med sponsorns PI.
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den första dosen nivolumab. Kortikosteroider med minimal systemisk absorption (till exempel topikala eller inhalations- och binjurersättningssteroiddoser > 10 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom). Användning av steroider för att behandla acceptabel toxicitet är acceptabel baserat på den lokala utredarnas standard för vård).
• Tidigare maligniteter: Alla maligniteter mindre än 1 år efter avslutad behandling. Alla maligniteter som visar tecken på aktiv sjukdom. Basalcellscancer och ytlig livmoderhalscancer kan inkluderas.
• Historik med något av följande kardiovaskulära tillstånd inom 12 månader efter inskrivningen: hjärtangioplastik eller stentning, hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypassoperation, symtomatisk perifer vaskulär sjukdom, kronisk hjärtsvikt klass III eller IV, enligt definitionen i New York Heart Association. Patienter med hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) >=450 msek eller någon annan faktor som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom). Patienter med förlängt QTcF-intervall i inställningen av grenblock eller pacemaker bör övervägas med dokumenterad konsultation av en kardiolog.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Varje känd historia av ett positivt test för hepatit B eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion
• Kompletterande syreberoende eller kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom.
• Gravida eller ammande kvinnor
• Aktivt alkohol- eller drogmissbruk

• Patient lämplig för allogen transplantation och med en identifierad allogen donator vid tidpunkten för screening.

  1. Patienter efter allogen transplantation kan inkluderas i prövningen om de är:

     1. 6 månader efter transplantation
     2. inte aktivt på någon immunsuppressiv terapi
     3. utan tecken på akut eller kronisk GVHD.