Un estudio del inhibidor de IDH1 AG-120 en combinación con el inhibidor de bloqueo de puntos de control, Nivolumab, para pacientes con LMA recidivante/refractaria con mutación IDH1 y SMD de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de Síndrome Mielodisplásico con Exceso de Blast 2 (MDS-EB2) o AML según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016
• Mutación IDH1 documentada dentro de los 2 meses posteriores a la selección
• La mutación de IDH1 debe ser confirmada por el laboratorio local durante el período de selección.
• Edad mayor de 18 años
• El paciente debe haber sido tratado con al menos 1 línea de terapia previa. Hydrea no se considera como una línea de terapia.
• El paciente puede haber sido tratado previamente con trasplante alogénico si el trasplante fue hace más de 6 meses, que el paciente no tiene enfermedad injerto contra huésped (GVHD) activa y siempre que el paciente no esté en el momento de la inclusión en inmunosupresores
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0 a 2
• El paciente debe haberse recuperado de las toxicidades de cualquier régimen de tratamiento anterior (sin clasificación CTCAE superior a 1 o regreso a la línea de base)
• Función hepática y renal adecuada:
• Bilirrubina total hepática 1,5 x ULN a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert, alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) o aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) 2,5 x ULN a menos que se considere debido a compromiso leucémico de órganos
• Renal: creatinina sérica 2 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• El paciente es capaz de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado.
• Las mujeres con potencial reproductivo y los hombres fértiles con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo deben aceptar el uso de 2 formas eficaces de anticoncepción, una de las cuales es un método de barrera, o deben abstenerse como parte de su estilo de vida habitual.
• El paciente está dispuesto a participar en el estudio, puede cumplir con el programa de visitas del estudio y otros procedimientos del protocolo, y tiene la capacidad de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a agentes dirigidos por IDH
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
• Leucemias promielocíticas agudas
• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)
• Participantes que hayan recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días del primer tratamiento. Cualquier vacuna viva (por ejemplo: varicela, zoster, fiebre amarilla, rotavirus, poliomielitis oral y paperas contra el sarampión, rubéola (MMR) está estrictamente prohibida durante y durante los 100 días posteriores al último tratamiento.
• Enfermedad autoinmune: Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Antecedentes médicos de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Pacientes que no pueden tomar VO regularmente, con gastroparesia activa, síndrome de intestino corto u otro síndrome de malabsorción.
• Cualquier condición médica/social significativa que pueda limitar la comprensión del estudio o el cumplimiento del protocolo, incluidas, entre otras, infecciones no controladas, enfermedades psiquiátricas graves o no controladas, plaquetas refractarias
• Uso de inductores o inhibidores fuertes del citocromo P-450 3A4 (CYP3A) que no pueden ser reemplazados de manera segura por otros medicamentos. Esto incluye: alfentanilo, aprepitant, budesonida, buspirona, conivaptán, darifenacina, darunavir, dronedarona, eletriptán, eplerenona, felodipina, indinavir, fluticasona, lopinavir, lovastatina, lurasidona, maraviroc, midazolam, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafil, simvastatina, tolvaptán , tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafilo y/o los sustratos de CYP2B6: bupropión, efavirenz. El posaconazol y el voriconazol no están estrictamente prohibidos, pero todas las alternativas deben explorarse y el uso de estos agentes debe discutirse con el IP del patrocinador.
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nivolumab. Corticosteroides con absorción sistémica mínima (por ejemplo, se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal y tópicos o inhalados > 10 mg diarios de prednisona o equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa). El uso de esteroides para tratar toxicidades es aceptable según el estándar de atención de los investigadores locales).
• Neoplasias malignas previas: Cualquier neoplasia maligna menos de 1 año después del final del tratamiento. Cualquier malignidad que presente signos de enfermedad activa. Se pueden incluir el carcinoma de células basales y el cáncer de cuello uterino superficial.
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según lo definido por el Asociación del Corazón de Nueva York. Pacientes con intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF) >=450 mseg o cualquier otro factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado). Los sujetos con un intervalo QTcF prolongado en el contexto de bloqueo de rama del haz de His o marcapasos deben ser considerados con una consulta documentada de un cardiólogo.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Cualquier historial conocido de una prueba positiva para el virus de la hepatitis B o la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica
• Dependencia de oxígeno suplementario o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Abuso activo de alcohol o drogas

• Paciente apto para trasplante alogénico y con donante alogénico identificado en el momento de la selección.

  1. Los pacientes después de un trasplante alogénico pueden incluirse en el ensayo si son:

     1. 6 meses desde el trasplante
     2. no está activamente en ninguna terapia inmunosupresora
     3. sin evidencia de EICH aguda o crónica.