Eine Studie des IDH1-Inhibitors AG-120 in Kombination mit dem Checkpoint-Blockade-Inhibitor Nivolumab für Patienten mit IDH1-mutierter rezidivierter/refraktärer AML und Hochrisiko-MDS

Einschlusskriterien:

• Diagnose des myelodysplastischen Syndroms mit exzessivem Blast 2 (MDS-EB2) oder AML gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016
• Dokumentierte IDH1-Mutation innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening
• Die IDH1-Mutation muss während des Screeningzeitraums vom örtlichen Labor bestätigt werden.
• Alter über 18 Jahre
• Der Patient muss mit mindestens 1 vorherigen Therapielinie behandelt worden sein. Hydrea wird nicht als 1-Therapielinie angesehen.
• Der Patient wurde möglicherweise zuvor mit einer allogenen Transplantation behandelt, wenn die Transplantation länger als 6 Monate zurückliegt, der Patient nicht an einer aktiven Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) leidet und vorausgesetzt, dass der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme kein Immunsuppressivum erhält
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 bis 2
• Der Patient muss sich von den Toxizitäten eines früheren Behandlungsschemas erholt haben (keine CTCAE-Einstufung über 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert).
• Ausreichende Leber- und Nierenfunktion:
• Leber Gesamtbilirubin 1,5 x ULN, sofern nicht aufgrund von Gilbert-Syndrom erwogen, Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) oder Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) 2,5 x ULN, sofern nicht aufgrund von Organleukämie in Betracht gezogen
• Nieren: Serumkreatinin 2 x die institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Der Patient ist in der Lage, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben
• Gebärfähige Frauen und fruchtbare Männer mit gebärfähigen Frauen müssen der Anwendung von 2 wirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder sie müssen als Teil ihres üblichen Lebensstils abstinent sein.
• Der Patient ist bereit, an der Studie teilzunehmen, ist in der Lage, den Studienvisitenplan und andere Protokollverfahren einzuhalten, und ist in der Lage, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger Kontakt mit IDH-zielgerichteten Mitteln
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
• Akute Promyelozytenleukämien
• Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung einen Lebend-/ attenuierten Impfstoff erhalten haben. Alle Lebendimpfstoffe (z. B. Windpocken, Zoster, Gelbfieber, Rotavirus, orale Polio und Masern, Mumps, Röteln (MMR)) sind während und für 100 Tage nach der letzten Behandlung strengstens verboten.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
• Anamnese einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie
• Patienten, die nicht regelmäßig PO einnehmen können, mit aktiver Gastroparese, Kurzdarmsyndrom oder anderem Malabsorptionssyndrom.
• Jeder signifikante medizinische/soziale Zustand, der das Verständnis der Studie oder die Einhaltung des Protokolls einschränken könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektionen, schwere oder unkontrollierte psychiatrische Erkrankungen, Thrombozyten-Refraktärität
• Verwendung von starken Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A), die nicht sicher durch andere Medikamente ersetzt werden können. Dazu gehören: Alfentanil, Aprepitant, Budesonid, Buspiron, Conivaptan, Darifenacin, Darunavir, Dronedaron, Eletriptan, Eplerenon, Felodipin, Indinavir, Fluticason, Lopinavir, Lovastatin, Lurasidon, Maraviroc, Midazolam, Nisoldipin, Quetiapin, Saquinavir, Sildenafil, Simvastatin lvaptan , Tipranavir, Triazolam, Ticagrelor, Vardenafil und/oder die CYP2B6-Substrate: Bupropion, Efavirenz. Posaconazol und Voriconazol sind nicht streng verboten, aber alle Alternativen müssen untersucht werden und die Verwendung dieser Mittel muss mit dem Sponsor PI besprochen werden.
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Kortikosteroide mit minimaler systemischer Resorption (z. B. topische oder inhalative und adrenale Ersatzsteroiddosen von > 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt). Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von Toxizitäten ist akzeptabel, basierend auf dem Behandlungsstandard der örtlichen Prüfärzte).
• Frühere bösartige Erkrankungen: Alle bösartigen Erkrankungen weniger als 1 Jahr nach Ende der Behandlung. Jede bösartige Erkrankung, die Anzeichen einer aktiven Erkrankung aufweist. Basalzellkarzinom und oberflächlicher Gebärmutterhalskrebs können eingeschlossen werden.
• Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung: Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie durch definiert New Yorker Herzvereinigung. Patienten mit herzfrequenzkorrigiertem QT-Intervall nach der Fridericia-Methode (QTcF) >=450 ms oder einem anderen Faktor, der das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom). Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall in der Umgebung eines Schenkelblocks oder Schrittmachers sollten mit dokumentierter Konsultation eines Kardiologen in Betracht gezogen werden.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Jeder bekannte positive Test auf das Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus in der Vorgeschichte, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Abhängigkeit von zusätzlichem Sauerstoff oder klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch

• Patient, der für eine allogene Transplantation geeignet ist und zum Zeitpunkt des Screenings einen identifizierten allogenen Spender hat.

  1. Patienten nach allogener Transplantation können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie:

     1. 6 Monate nach der Transplantation
     2. nicht aktiv unter einer immunsuppressiven Therapie
     3. ohne Nachweis einer akuten oder chronischen GVHD.