Pembrolizumab 联合调强放疗治疗 III/IV 期肛门癌的 1b/II 期试验 (CORINTH)
检查点抑制剂（Pembrolizumab 抗 PD-1 抗体）联合标准 IMRT 治疗 HPV 诱导的 III/IV 期肛门癌的 1b/II 期试验
CORINTH 试验针对更晚期（3 期和 4 期）肛门癌患者。 肛门癌患者的数量正在增加，只有 65% 的晚期肛门癌患者在治疗后 3 年没有复发。 肛门癌对化放疗 (CRT) 反应良好，这将是用于标准临床护理的治疗方法。 CORINTH 中的化学疗法将与护理标准（丝裂霉素和 5FU 或卡培他滨）相同，并且放射疗法 (RT) 将使用一种技术进行，其中 RT 的剂量强度可以针对肿瘤的不同区域进行调节（强度调制 RT - 调强放射治疗）。 转化样本（组织块和血液）将在基线收集，并在治疗期间和治疗后收集更多的血液和组织样本。
Pembrolizumab 是一种相对较新的药物，是一种单克隆抗体，可通过作用于 T 细胞表面称为程序性死亡 -1 (PD-1) 的受体来增强人体对癌细胞的免疫反应。 CORINTH 研究旨在了解 pembrolizumab 是否可以安全地添加到标准 CRT 中。 我们将探索这种组合的安全性以及它对 3 期和 4 期肛门癌患者的耐受性。 如果可以耐受，将对更多患者进行治疗，以查看是否存在相似或更好的临床反应。
该试验设计在 3 组患者中。 所有患者将每三周接受八次 pembrolizumab 输注。 每次输液持续约 1 小时。 第一组在接受 4 周的 CRT 治疗（第 29 天）之前不会接受派姆单抗治疗。 只要没有发现这会引起太多额外的副作用，下一组将在 CRT 的第三周开始时进行输液。 最后一组（队列 3）将在 CRT 的第一天开始他们的 pembrolizumab，即 第 1 天。
最初每组将有 6 名患者。 如果每组患者都认为治疗是可以耐受的并且是安全的，那么更多患者将被招募到在 CRT 期间最早接受 pembrolizumab 的组中。 这将进一步证明该组合的安全性和耐受性，并可能提供一个信号，表明这种治疗在改善更晚期肛门癌患者的预后方面可能有多有效。
研究概览
详细说明
CORINTH 是一项单臂多中心试验。 患者将被招募到 3 个连续的队列中，然后扩展最后一个队列。 对于每个队列，第一剂 Pembrolizumab 将在化学放疗 (CRT) 期间的较早时间点给药。
Pemrolizumab 将每 21 天静脉输注一次，每位患者总共输注 8 次，每次输注 200mg。 第一剂 Pemrolizumab 将在以下时间给药：
队列 1：从 CRT 时间表的第 5 周第 1 天开始 队列 2：从 CRT 时间表的第 3 周第 1 天开始 队列 3：从 CRT 时间表的第 1 周第 1 天开始** 队列 2 将取决于安全审查委员会（SRC ） 推荐。 如果 SRC 担心队列 1 的毒性但不足以停止研究，他们可以建议队列 2 可以改为在第 4 周开始使用 pembrolizumab。 如果 SRC 担心队列 2 的毒性但不足以停止研究，他们可以建议队列 3 可以改为在第 2 周开始使用 pembrolizumab。
潜在的参与者将接受专门治疗肛门癌的顾问的照顾，并且患者将被确定为需要 CRT 治疗他们的肛门癌。 在同意并分配到当前队列之前，将对他们进行资格评估。 # 将监测患者的不良事件，这些不良事件将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 进行评估。 针对任何免疫相关或输液相关事件给出了治疗指南。 不良事件审查将在 CRT 期间和每次 Pembrolizumab 就诊时以及随访期间的关键时间每周进行一次。
在 CRT、派姆单抗治疗和随访期间，将使用欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 工具评估患者报告的结果。 患者将被随访 12 个月。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Oslo、挪威、NO-0424
- Oslo University Hospital
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Cambridge、英国
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Cardiff、英国
- Velindre Cancer Centre
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Colchester、英国
- East Suffolk and North Essex NHS Foundation Trust
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Leeds、英国
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
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Manchester、英国
- The Christie NHS Foundation Trust
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Northwood、英国、HA6 2RN
- Mount Vernon Cancer Centre
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Oxford、英国
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Sheffield、英国
- Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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Swansea、英国
- Swansea Bay University Local Health Board
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Scotland
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Aberdeen、Scotland、英国、AB25 2ZN
- Aberdeen Royal Informary
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
为了有资格参与本试验，受试者必须：
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
- 签署知情同意书之日年满 18 岁。
- 经组织学证实的肛门鳞状细胞癌 (SCCA) IIIA 或 IIIB 期（T3 / 4 任何 N M0）肛门癌或高度可疑并经 MDT 确认
- 愿意提供组织样本存档或重复活检以检测 HPV 和 p16。
- ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
- 证明在治疗开始后 10 天内执行了足够的器官功能。
- 血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L，血小板 ≥100 x 109/L，
- 凝血：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内），活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内）。
- 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验结果应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法 - 避孕和怀孕，直到最后一次研究药物给药后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
- 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法——避孕和怀孕，从研究治疗的第一剂开始到研究治疗的最后一剂后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
排除标准：
如果受试者：
- 患有非上皮来源的恶性肿瘤（肉瘤）
- 有任何转移性疾病
- 出于任何原因不适合激进的 CRT
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
- 有免疫缺陷的诊断（见 18. 对于可能符合条件的 HIV 患者）或在首次试验治疗前 7 天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
- 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
- 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
- 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌或既往 VIN（外阴上皮内瘤变）或已充分治疗的外阴癌，或既往已充分治疗的乳腺癌/DCIS > 5 年前。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
- 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
- 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 （注意：注射用季节性流感疫苗通常是灭活流感疫苗，可以使用；但鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，是不允许使用的。）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：派姆单抗
局部晚期（IIIA/B 期、T3/T4 期、任何 N、M0 期）肛门癌患者将接受 pembrolizumab（一种免疫检查点抑制剂），同时接受标准 CRT。
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Pembrolizumab 是一种免疫检查点抑制剂，在局部晚期 T3/4 肛门癌患者中与标准 CRT 联合使用。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性和耐受性 - CRT 后 30 天
大体时间：放化疗后 30 天
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评估局部晚期 T 3/4 肛门癌患者在接受标准 CRT 的同时接受免疫检查点抑制剂派姆单抗的不同方案的安全性。
3 至 5 级治疗相关不良事件 (CTCAE - v.4.03) 将在放化疗后 30 天报告。
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放化疗后 30 天
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安全性和耐受性 - CRT 后 6 周
大体时间：放化疗后 6 周
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评估在局部晚期 T3/4 肛门癌患者中，不同方案暴露于免疫检查点抑制剂派姆单抗与标准 CRT 联合治疗的安全性。
3 至 5 级治疗相关不良事件 (CTCAE v.4.03) 将在放化疗后 6 周报告。
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放化疗后 6 周
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安全性和耐受性 - CRT 后 12 周
大体时间：放化疗后 12 周
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评估在局部晚期 T3/4 肛门癌患者中，不同方案暴露于免疫检查点抑制剂派姆单抗与标准 CRT 联合治疗的安全性。
3 至 5 级治疗相关不良事件 (CTCAE v.4.03) 将在放化疗后 12 周报告。
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放化疗后 12 周
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安全性和耐受性 - CRT 后 6 个月
大体时间：放化疗后 6 个月
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评估在局部晚期 T3/4 肛门癌患者中，不同方案暴露于免疫检查点抑制剂派姆单抗与标准 CRT 联合治疗的安全性。
3 至 5 级治疗相关不良事件 (CTCAE v.4.03) 将在放化疗后 6 个月报告。
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放化疗后 6 个月
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安全性和耐受性 - CRT 后 9 个月
大体时间：放化疗后 9 个月
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评估局部晚期 T3/4 肛门癌患者接受免疫检查点抑制剂派姆单抗联合标准 CRT 治疗的安全性和不同方案。
3 至 5 级治疗相关不良事件（CTCAE 不良事件 v.4.03）将在化疗放疗后 9 个月报告。
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放化疗后 9 个月
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安全性和耐受性 - CRT 后 12 个月
大体时间：放化疗后 12 个月
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评估在局部晚期 T3/4 肛门癌患者中，不同方案暴露于免疫检查点抑制剂派姆单抗与标准 CRT 联合治疗的安全性。
3 至 5 级治疗相关不良事件 (CTCAE v.4.03) 将在放化疗后 12 个月报告。
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放化疗后 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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遵守协议治疗
大体时间：放化疗后长达 6 个月
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将通过接受每个方案治疗的患者数量、剂量延迟、治疗减少、治疗中断和记录每位患者延迟或中断的原因来评估对方案治疗的依从性。
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放化疗后长达 6 个月
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招聘
大体时间：2年
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招募率将根据研究开放招募的天数、筛选的患者数量、筛选的未招募患者数量以及招募患者的原因和数量（比例）来评估。
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2年
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保留
大体时间：放化疗后长达 12 个月
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保留率将根据退出方案治疗的患者比例和失访患者数量进行评估，并记录每个病例的原因。
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放化疗后长达 12 个月
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学习资格
大体时间：2年
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研究资格将根据筛选时合格和不合格的患者人数以及不合格的原因进行评估。
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2年
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临床反应评估 - CRT 后 3 个月
大体时间：放化疗后 3 个月
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临床反应评估将通过 RECIST v 1.1 (MRI) 测量放化疗后 3 个月的总体反应率 (ORR)。
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放化疗后 3 个月
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临床反应评估 - CRT 后 6 个月
大体时间：放化疗后 6 个月
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临床反应评估将通过 RECIST v 1.1 (MRI) 测量放化疗后 6 个月的总体反应率 (ORR)。
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放化疗后 6 个月
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临床反应评估 - 12 个月的随访
大体时间：12个月跟进
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临床反应评估将通过 RECIST v 1.1 (MRI) 测量 12 个月随访时的总体反应率 (ORR)
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12个月跟进
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成像反应 - CRT 后 3 个月
大体时间：放化疗后 3 个月
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将通过肿瘤消退等级 MRI 通过 DW 序列上的表观扩散系数 (ADC) 的变化来评估成像反应。
放化疗后 3 个月的免疫相关改良 RECIST 评估 (MRI)。
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放化疗后 3 个月
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成像反应 - CRT 后 6 个月
大体时间：放化疗后 6 个月
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将通过肿瘤消退等级 MRI 通过 DW 序列上的表观扩散系数 (ADC) 的变化来评估成像反应。
化放疗后 6 个月的免疫相关改良 RECIST 评估 (MRI)。
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放化疗后 6 个月
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成像反应 - 12 个月的随访
大体时间：12个月跟进
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将通过肿瘤消退等级 MRI 通过 DW 序列上的表观扩散系数 (ADC) 的变化来评估成像反应。
免疫相关改良 RECIST 评估 (MRI) 随访 12 个月。
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12个月跟进
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患者报告的结果 - CRT 后长达 6 个月
大体时间：放化疗后长达 6 个月
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患者报告的结果 (PRO) 将通过在 CRT 期间和 CRT 后 6 个月使用 EORTC 生活质量问卷来衡量。
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放化疗后长达 6 个月
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患者报告的结果 - 12 个月的随访
大体时间：12个月跟进
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患者报告的结果 (PRO) 将在 12 个月的随访中使用 EORTC 生活质量问卷进行衡量
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12个月跟进
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Richard Adams, Prof、Velindre University NHS Trust
- 首席研究员：Mark Harrison, Dr、East and North Hertfordshire NHS Trust
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- SPON 1529-16
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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