丙酮酸激酶缺乏症 (PKD) 的基因治疗

纳入标准：

• PKD 诊断与确认的 PKLR 突变。
• 最初入组的2名患者年龄≥18岁且<50岁；接下来的 2 名患者≥12-17 岁；最后 2 名患者≥8-11 岁。

• 严重的输血依赖性贫血病史，定义为：

  1. 在之前的 12 个月内至少有 6 次红细胞输注，或者在过去 2 年中每年至少有 3 次红细胞输注（在没有感染或手术等诱发事件的情况下）和
  2. 尽管之前进行了脾切除术，但在过去 12 个月内 Hb 水平 <9.5 g/dL。 OR 成人患者（年龄≥18 岁）和年龄较大的儿科患者（12-17 岁）
  3. 在没有输血的情况下 Hb 水平 <8.0 g/dL（在之前 1-2 年的 2 次或更多次评估中记录），无论输血要求如何。
• 适当的心脏、肺、肾和肝功能，详见相关排除标准。
• 提供至少前 2 年的详细医疗记录，包括输血要求。
• 愿意并能够阅读并正确理解患者信息表，并同意（或未成年人的知情同意）参与研究。
• 育龄女性患者血清妊娠试验阴性。

排除标准：

• 存在其他已知的溶血原因（除 PKD 外）。 如果研究者认为溶血性贫血是 PKD 的结果并且 G6PD 缺乏症被认为是偶然发现的，那么在研究前评估期间诊断出并发 G6PD 缺乏症的患者可能被认为符合资格。
• 在过去 12 个月内发生过静脉血栓栓塞事件（VTE；即肺栓塞或深静脉血栓形成）或动脉血栓栓塞事件（ATE；包括不稳定型心绞痛、心肌梗塞、中风或短暂性脑缺血发作）。
• 根据研究者的判断，任何严重铁过载的证据都需要排除。
• 肝活检有桥接纤维化、肝硬化或活动性肝炎的证据。 当肝脏 T2* 磁共振成像 (MRI) 显示肝脏铁浓度 (LIC) ≥15 mg/g 时，需要进行肝活检。 如果在入组前不到 6 个月进行了肝活检，则无需重复。
• 重大医疗状况，包括记录在案的 HIV 感染、活动性病毒性肝炎、控制不佳的高血压、肺动脉高压、心律失常或充血性心力衰竭；过去 6 个月内肺动脉高压或 ATE（包括中风或心肌梗塞）。
• 活动性血液或实体器官恶性肿瘤，不包括非黑色素瘤皮肤癌或其他原位癌。 如果在过去 3 年内没有活动性恶性肿瘤的证据，则先前切除实体器官恶性肿瘤或明确治疗血液恶性肿瘤的患者可能符合条件。
• 不受控制的癫痫症。
• 通过磁共振成像 (MRI) 获得的心脏 T2*<10 毫秒或通过超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描获得的左心室射血分数 (LVEF) <45%。
• 肝功能障碍定义为：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5×正常上限（ULN）。
• 定义为血清肌酐 > ULN 的肾功能障碍。 肌酐高于 ULN 的患者可能符合 GFR ≥60 mL/min/1.73m2 的等待记录 根据肾脏疾病饮食修正方程式（Stevens 2006）、修订后的 Schwartz 公式（适用于 18 岁以下患者）(Schwartz 2009) 或 24 小时尿液收集计算得出。

• 肺功能障碍定义为：

  • 在前 2 周内需要补充氧气（在没有急性感染的情况下）或
  • 氧饱和度（通过脉搏血氧仪）<90%。
• 由治疗研究者确定的白细胞去除术和 BM 采集程序的任何医学或其他禁忌症。
• 调查员认为使受试者不适合参与试验或处于高于可接受的参与风险的任何医学或精神状况。
• 功能状态差，成人卡诺夫斯基指数 <70 或儿童兰斯基指数 <70 证明。
• 在签署知情同意书前 14 天内参加过另一项研究药物的临床试验。 允许参与观察性研究。
• 孕妇或在筛查或母乳喂养时血清妊娠试验呈阳性或计划在未来 24 个月内怀孕的女性。 不愿在整个研究期间使用高效避孕方法的女性。