Genová terapie pro deficit pyruvátkinázy (PKD)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza PKD s potvrzenou mutací PKLR.
• Věk ≥18 let a <50 let u prvních 2 zařazených pacientů; ≥12-17 let pro další 2 pacienty; ≥8-11 let pro poslední 2 pacienty.

• Těžká anémie závislá na transfuzi v anamnéze, definovaná jako:

  1. Alespoň 6 epizod transfuze červených krvinek během předchozích 12 měsíců nebo alespoň 3 epizody transfuze červených krvinek za rok během 2 předchozích let (pokud nedošlo k urychlujícím událostem, jako je infekce nebo chirurgický zákrok) a
  2. Hladiny Hb <9,5 g/dl v předchozích 12 měsících navzdory předchozí splenektomii. NEBO pro dospělé pacienty (věk ≥ 18 let) a starší pediatrické pacienty (ve věku 12-17 let)
  3. Hladiny Hb < 8,0 g/dl v nepřítomnosti transfuzí (doloženo během 2 nebo více vyšetření během předchozích 1–2 let) bez ohledu na požadavky na transfuzi.
• Adekvátní funkce srdce, plic, ledvin a jater, jak je podrobně uvedeno v příslušných vylučovacích kritériích.
• Dostupnost podrobných lékařských záznamů, včetně požadavků na transfuzi, alespoň za předchozí 2 roky.
• Ochota a schopnost číst a správně porozumět informačnímu listu pacienta a poskytnout souhlas (nebo informovaný souhlas pro nezletilé) s účastí ve studii.
• Těhotenský test s negativním sérem u pacientek ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost dalších známých příčin hemolýzy (kromě PKD). Pacienti se souběžným deficitem G6PD diagnostikovaným během hodnocení před zahájením studie mohou být zváženi pro zařazení do studie, pokud je podle názoru zkoušejícího hemolytická anémie výsledkem PKD a deficit G6PD je považován za náhodný nález.
• Venózní tromboembolická příhoda (VTE; tj. plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza) nebo arteriotromboembolická příhoda (ATE; včetně nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky) během předchozích 12 měsíců.
• Jakýkoli důkaz vážného přetížení železem, který podle uvážení vyšetřovatele vyžaduje vyloučení.
• Důkaz přemosťující fibrózy, cirhózy nebo aktivní hepatitidy na jaterní biopsii. Jaterní biopsie je nutná, když je koncentrace železa v játrech (LIC) ≥15 mg/g na T2* zobrazování jater magnetickou rezonancí (MRI). Pokud byla jaterní biopsie provedena méně než 6 měsíců před zařazením do studie, není nutné ji opakovat.
• Významné zdravotní stavy včetně zdokumentované infekce HIV, aktivní virové hepatitidy, špatně kontrolované hypertenze, plicní hypertenze, srdeční arytmie nebo městnavého srdečního selhání; plicní hypertenze nebo ATE (včetně cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu) během 6 předchozích měsíců.
• Aktivní hematologická nebo solidní orgánová malignita, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo jiného karcinomu in situ. Pacienti s dříve resekovanými malignitami solidních orgánů nebo definitivně léčenými hematologickými malignitami mohou být vhodní, pokud se během předchozích 3 let neprokázala aktivní malignita.
• Nekontrolovaná záchvatová porucha.
• Srdeční T2*<10 ms zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) <45 % pomocí echokardiogramu nebo skenování s více hradlovou akvizicí (MUGA).
• Jaterní dysfunkce definovaná jako: alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >2,5× horní hranice normálu (ULN).
• Renální dysfunkce definovaná jako sérový kreatinin > ULN. Pacienti s kreatininem nad ULN mohou být způsobilí, dokud nebude dokumentována GFR ≥60 ml/min/1,73 m2 jak bylo vypočteno podle rovnice Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), revidovaného Schwartzova vzorce (pro pacienty mladší 18 let) (Schwartz 2009) nebo 24hodinového sběru moči.

• Plicní dysfunkce definovaná buď:

  • Potřeba doplňkového kyslíku během předchozích 2 týdnů (při absenci akutní infekce) nebo
  • Saturace kyslíkem (pulzní oxymetrií) <90 %.
• Jakákoli lékařská nebo jiná kontraindikace pro leukaferézu a postup odběru BM, jak stanoví ošetřující zkoušející.
• Jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nezpůsobilým pro účast ve studii nebo s vyšším než přijatelným rizikem účasti.
• Špatný funkční stav, doložený Karnofského indexem <70 u dospělých nebo Lansky <70 u dětí.
• Účast na jiném klinickém hodnocení s hodnoceným lékem do 14 dnů před podpisem informovaného souhlasu. Účast na observačních studiích je povolena.
• Těhotné ženy nebo ženy s pozitivním těhotenským testem v séru při screeningu nebo kojení nebo ženy, které plánují otěhotnět během následujících 24 měsíců. Ženy, které nejsou ochotny používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie.