Terapia genowa niedoboru kinazy pirogronianowej (PKD)

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza PKD z potwierdzoną mutacją PKLR.
• Wiek ≥18 lat i <50 lat dla pierwszych 2 włączonych pacjentów; ≥12-17 lat dla kolejnych 2 pacjentów; ≥8-11 lat dla ostatnich 2 pacjentów.

• Historia ciężkiej niedokrwistości zależnej od transfuzji, zdefiniowanej jako:

  1. Co najmniej 6 epizodów transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub co najmniej 3 epizody transfuzji krwinek czerwonych rocznie w ciągu 2 poprzednich lat (o ile nie wystąpiły zdarzenia przyspieszające, takie jak infekcja lub zabieg chirurgiczny) oraz
  2. Stężenie Hb <9,5 g/dl w ciągu ostatnich 12 miesięcy pomimo wcześniejszej splenektomii. LUB dla pacjentów dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) i starszych pacjentów pediatrycznych (w wieku 12-17 lat)
  3. Stężenie Hb <8,0 g/dl przy braku transfuzji (udokumentowane podczas 2 lub więcej badań w ciągu ostatnich 1-2 lat) niezależnie od wymagań dotyczących transfuzji.
• Odpowiednia czynność serca, płuc, nerek i wątroby, jak wyszczególniono w odpowiednich kryteriach wykluczenia.
• Dostępność szczegółowej dokumentacji medycznej, w tym wymagań dotyczących transfuzji, z co najmniej ostatnich 2 lat.
• Chęć i umiejętność przeczytania i prawidłowego zrozumienia karty informacyjnej pacjenta oraz wyrażenia zgody (lub świadomej zgody w przypadku nieletnich) dotyczącej udziału w badaniu.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u pacjentek w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność innych znanych przyczyn hemolizy (oprócz PKD). Pacjenci ze współistniejącym niedoborem G6PD stwierdzonym podczas oceny przed badaniem mogą zostać zakwalifikowani, jeśli w opinii badacza niedokrwistość hemolityczna jest wynikiem PKD, a niedobór G6PD zostanie uznany za przypadek.
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ; tj. zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich) lub tętniczo-zakrzepowo-zatorowa (ATE; w tym niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar lub przemijający napad niedokrwienny) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Wszelkie dowody poważnego przeciążenia żelazem, które według uznania Badacza uzasadniają wykluczenie.
• Dowody zwłóknienia pomostowego, marskości wątroby lub aktywnego zapalenia wątroby w biopsji wątroby. Biopsja wątroby jest wymagana, gdy stężenie żelaza w wątrobie (LIC) wynosi ≥15 mg/g w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wątroby T2*. Jeśli biopsję wątroby wykonano mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania, nie trzeba jej powtarzać.
• Poważne schorzenia, w tym udokumentowane zakażenie wirusem HIV, aktywne wirusowe zapalenie wątroby, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, zaburzenia rytmu serca lub zastoinowa niewydolność serca; nadciśnienie płucne lub ATE (w tym udar lub zawał mięśnia sercowego) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Aktywny nowotwór układu krwiotwórczego lub narządów miąższowych, z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry lub innego raka in situ. Pacjenci z wcześniej wyciętymi nowotworami narządów miąższowych lub ostatecznie leczonymi nowotworami hematologicznymi mogą kwalifikować się, jeśli w ciągu ostatnich 3 lat nie było dowodów na aktywny nowotwór złośliwy.
• Niekontrolowane zaburzenie napadowe.
• T2 serca* <10 ms na podstawie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% na podstawie badania echokardiograficznego lub skanowania z wieloma bramkami (MUGA).
• Zaburzenia czynności wątroby zdefiniowane jako: aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2,5 × górna granica normy (GGN).
• Zaburzenia czynności nerek określone jako stężenie kreatyniny w surowicy > ULN. Pacjenci z kreatyniną powyżej GGN mogą kwalifikować się do czasu udokumentowania GFR ≥60 ml/min/1,73 m2 jak obliczono za pomocą równania Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), poprawionego wzoru Schwartza (dla pacjentów poniżej 18 roku życia) (Schwartz 2009) lub 24-godzinnej zbiórki moczu.

• Dysfunkcja płuc zdefiniowana przez:

  • Potrzeba dodatkowego tlenu w ciągu ostatnich 2 tygodni (w przypadku braku ostrej infekcji) lub
  • Nasycenie tlenem (za pomocą pulsoksymetrii) <90%.
• Jakiekolwiek medyczne lub inne przeciwwskazania zarówno do leukaferezy, jak i procedury pobierania BM, określone przez prowadzącego badanie.
• Jakikolwiek stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii Badacza czyni uczestnika niezdolnym do udziału w badaniu lub naraża go na wyższe niż akceptowalne ryzyko udziału.
• Zły stan funkcjonalny, o czym świadczy wskaźnik Karnofsky'ego <70 u dorosłych lub <70 Lansky'ego u dzieci.
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego leku w ciągu 14 dni przed podpisaniem świadomej zgody. Dozwolony jest udział w badaniach obserwacyjnych.
• Kobiety w ciąży lub kobiety z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub karmienia piersią lub planujące zajście w ciążę w ciągu najbliższych 24 miesięcy. Kobiety niechętne do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania.